【摘要】：抑郁癥尤其是難治性抑郁癥的研究是目前世界上最具有挑戰(zhàn)性的課題之一。抑郁癥是一種慢性、反復(fù)發(fā)作性疾病,以持續(xù)性情緒低落為主要臨床特征,包括對(duì)生活毫無(wú)興趣、快感缺乏、注意力不集中、記憶力下降、思維遲緩、食欲睡眠障礙以及反復(fù)的自殺念頭等。目前,我國(guó)抑郁癥的發(fā)病率為29%～35%,世界范圍內(nèi)有超過(guò)10%的人正經(jīng)受著“抑郁”的煎熬,預(yù)計(jì)到2020年抑郁癥將成為繼冠心病之后的世界第二大疾病。目前臨床常用抗抑郁藥物幾乎均靶向增強(qiáng)腦內(nèi)單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)功能,大約60%的病人在長(zhǎng)期治療后可以得到緩解,另有超過(guò)30%治療無(wú)效或者收效甚微,這部分病人臨床稱(chēng)之為難治性抑郁癥。目前針對(duì)難治性抑郁的治療策略包括增加原有抗抑郁藥的劑量和療程、聯(lián)合應(yīng)用或者換用其它種類(lèi)抗抑郁藥物、聯(lián)合使用抗抑郁藥物增效劑如鋰劑等以及合并使用非藥物治療的手段如心理治療、電休克療法等,雖然數(shù)據(jù)顯示電休克療法(ECT)對(duì)難治性抑郁癥患者療效確切,但是需要反復(fù)刺激以保持療效,同時(shí)還伴有明顯的記憶缺失,這都限制了ECT作為長(zhǎng)期抗抑郁治療的手段。藥物難治性抑郁不僅影響了患者的生活質(zhì)量,同時(shí)也明顯增加了糖尿病、心腦血管等慢性疾病的發(fā)病率,重要的是,藥物難治性抑郁成為自殺的重要原因。因此,探討難治性抑郁的發(fā)生機(jī)制成為目前亟待解決的課題。 炎性激活作為抑郁癥尤其難治性抑郁癥的可能發(fā)病機(jī)制的假說(shuō)日益受到人們的關(guān)注。臨床難治性抑郁癥患者外周血檢測(cè)發(fā)現(xiàn)IL-1β、IL-6等炎癥因子的濃度明顯高于治療有效者,而伴有外周炎癥因子高表達(dá)的抑郁癥患者其抗抑郁治療效果往往不佳。為更深入的探討炎癥反應(yīng)在難治性抑郁癥發(fā)生發(fā)展中的可能作用,本研究通過(guò)應(yīng)用慢性不可預(yù)見(jiàn)性溫和刺激建立抑郁模型,綜合運(yùn)用現(xiàn)代神經(jīng)生物學(xué)研究手段,序貫性展開(kāi)以下四部分研究。期望通過(guò)本研究的完成,1.為臨床上難治性抑郁的診斷提供了一個(gè)生物標(biāo)志物IL-1β; 2.為臨床上難治性抑郁的治療提供了一個(gè)新的治療策略:阿司匹林聯(lián)用氟西汀;3.建立了一個(gè)新的藥物難治性抑郁的動(dòng)物模型:LPS+CUMS,為篩選新的抗難治性抑郁藥物提供了實(shí)驗(yàn)平臺(tái)。 1.炎性因子在氟西汀難治性抑郁大鼠高表達(dá) 研究表明:部分臨床難治性抑郁患者其外周炎癥因子IL-1β等表達(dá)明顯升高。那么,在動(dòng)物模型上能否觀察到同樣的現(xiàn)象呢? 本實(shí)驗(yàn)通過(guò)慢性不可預(yù)見(jiàn)性溫和刺激(Chronic Unpredictable Mild Stress, CUMS)建立大鼠抑郁模型,借助行為學(xué)分析技術(shù)篩選氟西汀治療效果不佳(難治性)抑郁大鼠,運(yùn)用免疫組化、Western Blot以及ELISA等手段檢測(cè)外周及中樞IL-1β等炎性因子的表達(dá)。 結(jié)果如下: (1)通過(guò)慢性不可預(yù)見(jiàn)性溫和刺激成功制備大鼠抑郁模型。 (2)氟西汀能夠明顯改善70-80%的抑郁大鼠的行為學(xué)指標(biāo):糖水消耗量及糖水偏愛(ài)比值增加、強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間明顯縮短、新奇環(huán)境中主動(dòng)攝食行為增強(qiáng)。 (3)大約20-30%的抑郁大鼠,氟西汀治療效果不佳,即為難治性抑郁大鼠。 (4) ELISA試劑盒檢測(cè)氟西汀難治性抑郁大鼠外周血和腦內(nèi)海馬IL-1β水平明顯高于對(duì)照組以及氟西汀治療有效大鼠。 (5)氟西汀難治性抑郁大鼠腦內(nèi)海馬COX-2免疫組織化學(xué)染色和蛋白質(zhì)定量分析以及其誘導(dǎo)產(chǎn)物PGE2表達(dá)水平均明顯高于對(duì)照組和氟西汀治療有效大鼠。 以上結(jié)果提示:4周的氟西汀抗抑郁治療對(duì)大約20%的抑郁大鼠治療效果不佳,即為氟西汀難治性抑郁大鼠,與以往臨床試驗(yàn)結(jié)果一致,我們的動(dòng)物試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)在難治性抑郁模型動(dòng)物腦內(nèi)及外周均存在炎癥因子的表達(dá)增高。這些均提示:炎性因子持續(xù)激活可能與抗抑郁藥物治療效果不佳有一定關(guān)系;同時(shí),IL-1β可能作為臨床上某些難治性抑郁的診斷的一個(gè)生物標(biāo)志物。 2.阿司匹林輔助抗抑郁作用前一試驗(yàn)結(jié)果提示在難治性抑郁大鼠腦內(nèi)及外周均存在顯著激活的炎性因子表達(dá),腦內(nèi)海馬COX-2定性、定量分析以及COX-2誘導(dǎo)產(chǎn)物PGE2表達(dá)均升高,在本實(shí)驗(yàn)中我們以實(shí)驗(yàn)一篩選的氟西汀難治性抑郁大鼠為模型,觀察給予非甾體類(lèi)抗炎藥物-阿司匹林輔助抗炎治療是否增強(qiáng)氟西汀抗抑郁治療的效果。 結(jié)果如下: (1)阿司匹林輔助抗抑郁治療能夠明顯改善氟西汀難治性抑郁大鼠行為學(xué)表現(xiàn)。 (2)阿司匹林輔助抗抑郁治療降低腦內(nèi)海馬COX-2和PGE2表達(dá)水平。 以上結(jié)果提示:在氟西汀難治性抑郁大鼠,阿司匹林具有輔助抗抑郁治療的作用,且這一作用可能和降低腦內(nèi)COX-2和PGE2的表達(dá)有關(guān)。本部分試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證炎癥反應(yīng)是氟西汀抗抑郁治療效果不佳的可能原因之一;也為臨床上難治性抑郁的治療提供了一個(gè)新的治療策略:氟西汀+阿司匹林。 3.炎癥預(yù)處理影響氟西汀抗抑郁效果 在以上的試驗(yàn)結(jié)果我們發(fā)現(xiàn):炎性因子在氟西汀難治性抑郁大鼠的腦內(nèi)及外周均高表達(dá),而且輔助抗炎治療有效。這均提示炎癥在難治性抑郁的形成中發(fā)揮一定作用。臨床試驗(yàn)中,外周炎癥因子表達(dá)增高的抑郁癥患者其臨床治療效果往往不佳,在本實(shí)驗(yàn)中我們通過(guò)腹腔注射LPS誘導(dǎo)炎癥因子的高表達(dá),進(jìn)行炎癥預(yù)處理,觀察炎癥反應(yīng)對(duì)氟西汀的抗抑郁作用的影響。 結(jié)果提示: (1) LPS(100μg/kg)腹腔注射引起外周IL-1β水平明顯增加而沒(méi)有引起明顯的行為學(xué)的改變。 (2)強(qiáng)迫游泳試驗(yàn),氟西汀明顯縮短大鼠強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間,急性給予LPS不影響氟西汀作用。 (3)慢性給予LPS改良慢性不可預(yù)見(jiàn)性溫和刺激模型,氟西汀的抗抑郁效果明顯減弱。 (4) LPS炎癥預(yù)處理CUMS抑郁模型,阿司匹林輔助增強(qiáng)氟西汀的抗抑郁治療效果。 以上結(jié)果提示:慢性炎癥反應(yīng)影響氟西汀的抗抑郁治療效果;同時(shí),建立了一個(gè)新的藥物難治性抑郁的動(dòng)物模型:LPS+CUMS,為篩選新的抗難治性抑郁藥物提供了實(shí)驗(yàn)平臺(tái)。 4.可能機(jī)制的探討 有研究顯示:氟西汀的抗抑郁作用可能和其促進(jìn)海馬新生細(xì)胞的增殖有關(guān)。而實(shí)驗(yàn)三中我們也發(fā)現(xiàn)只有慢性炎癥反應(yīng)才會(huì)影響氟西汀的抗抑郁作用,那么我們考慮是否炎癥反應(yīng)通過(guò)干預(yù)氟西汀的促神經(jīng)發(fā)生作用而影響其抗抑郁效果的呢?在本實(shí)驗(yàn)中,我們以BrdU腹腔注射標(biāo)記新生細(xì)胞,觀察炎癥對(duì)氟西汀促新生細(xì)胞增殖、分化的影響。 結(jié)果提示: (1) CUMS抑郁大鼠海馬新生細(xì)胞數(shù)量明顯下降 (2)氟西汀治療有效后新生細(xì)胞數(shù)量增加。 (3)氟西汀難治性抑郁大鼠海馬新生細(xì)胞的數(shù)量明顯少于對(duì)照組和氟西汀治療有效組。 (4)阿司匹林輔助抗抑郁治療后氟西汀難治性抑郁大鼠海馬新生細(xì)胞的數(shù)量明顯增加。 (5)炎癥預(yù)處理本身對(duì)新生細(xì)胞的增殖影響不大,也沒(méi)有明顯干預(yù)CUMS對(duì)新生細(xì)胞的作用,但卻顯著影響了氟西汀對(duì)新生細(xì)胞的促增殖的作用。 (6)新生細(xì)胞的神經(jīng)元分化比率,各組之間無(wú)差別。 以上結(jié)果提示:慢性炎癥反應(yīng)可能通過(guò)干預(yù)氟西汀的促神經(jīng)發(fā)生作用而影響其抗抑郁效果。 綜上所述:通過(guò)慢性不可預(yù)見(jiàn)性溫和刺激模型篩選氟西汀難治性抑郁大鼠,發(fā)現(xiàn)其外周血和腦內(nèi)炎癥因子高表達(dá),說(shuō)明炎癥反應(yīng)可能參與了難治性抑郁的發(fā)生過(guò)程。而后給予阿司匹林輔助氟西汀抗抑郁治療有效更進(jìn)一步說(shuō)明炎癥因子表達(dá)與抗抑郁治療效果關(guān)系密切。最后LPS炎癥預(yù)處理明顯影響氟西汀的抗抑郁治療的效果,且這一作用可能與炎癥影響氟西汀的促神經(jīng)發(fā)生有關(guān)。這一部分試驗(yàn)從另一個(gè)角度闡述了炎癥與難治性抑郁發(fā)生發(fā)展的關(guān)系,同時(shí)LPS炎癥預(yù)處理改良經(jīng)典慢性不可預(yù)見(jiàn)性溫和刺激模型為篩選新的抗難治性抑郁藥物提供了實(shí)驗(yàn)平臺(tái)。
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類(lèi)號(hào)】：R749.4
【圖文】：

圖 1. CUMS 和氟西汀抗抑郁治療對(duì)大鼠體重和進(jìn)食量的影響A，體重，B，日攝食量。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001 與對(duì)照組相比。

-47-圖 2. 4 周氟西汀抗抑郁對(duì)抑郁大鼠行為學(xué)指標(biāo)的影響A，大鼠基礎(chǔ)糖水偏愛(ài)指數(shù)和 4 周刺激及氟西汀治療后的糖水偏愛(ài)值，B，強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)各組大鼠不動(dòng)時(shí)間，C，D, E,各組大鼠在新奇抑制攝食試驗(yàn)中的表現(xiàn)：C，在新奇環(huán)境中大鼠到光亮中心的主動(dòng)取食時(shí)間，D，返回自己籠中后開(kāi)始進(jìn)食的時(shí)間，E，返回籠中后 15min 內(nèi)大鼠取食的鼠糧的質(zhì)量。*P<0.05，**P<0.01 與對(duì)照組相比，#P<0.05，##P<0.01 與氟西汀治療有效大鼠相比。

-48-圖 3. 抑郁大鼠氟西汀治療后海馬齒狀回 COX-2 標(biāo)記陽(yáng)性細(xì)胞。A，對(duì)照組，B，抑郁模型組（CUMS），C，氟西汀治療有效組 FLX（+）, D，氟西汀治療無(wú)效組 FLX(-)。E，Western blot COX-2 蛋白統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，示抑郁大鼠海馬 COX-2 表達(dá)明顯升高（P<0.01）氟西汀治療有效后明顯下降，而氟西汀治療無(wú)效大鼠 COX-2 表達(dá)明顯高于氟西汀治療有效（P<0.01）。F，海馬 PGE2 濃度，結(jié)果提示：CUMS 大鼠海馬 PGE2 濃度明顯高于對(duì)照組（P<0.05）,氟西汀治療有效后基本恢復(fù)正常水平。標(biāo)尺：100μm。*P<0.05，**P<0.01 與對(duì)照組相比，#P<0.05，##P<0.01 與氟西汀治療有效大鼠相比。

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本文編號(hào)：2751106