發(fā)布時間：2020-07-04 19:33

【摘要】： 研究目的1．對首發(fā)精神分裂癥患者、父母、子女和同胞進行神經(jīng)認知功能的評定，研究神經(jīng)認知功能的家族聚集性。尋找可能代表精神分裂癥遺傳特征的“內表型”；2．采用候選基因策略，在病例對照和家系的定性分析中研究5號染色體q31區(qū)的8個候選基因與精神分裂癥的關系；3．將候選“內表型”作為數(shù)量性狀進行定量的傳遞不平衡研究，對精神分裂癥的易感基因進行精細定位。 研究方法1．采用成套神經(jīng)心理測評工具(包括利手、知識、算術、數(shù)字符號、數(shù)字廣度、木塊拼圖、邏輯記憶、視覺記憶、Stroop測試、連線測試、言語流暢測試、漢諾塔、威斯康星卡片分類測試和連續(xù)操作任務測試)，完成了首發(fā)精神分裂癥患者232例，精神分裂癥父母355例，精神分裂癥患者同胞、子女273例和正常對照465例的神經(jīng)認知功能的測評。采用多水平線性混合模式對神經(jīng)認知功能進行分析，篩選出可以作為“內表型”的神經(jīng)認知功能指標；2．對142例患者和449例正常受試者進行候選基因的病例對照研究；3．在142個核心家系中進行定性的傳遞不平衡研究；4．以神經(jīng)認知功能為數(shù)量性狀，在以上核心家系中進行定量的傳遞不平衡研究，探討候選基因作為精神分裂癥致病基因的可能性。 結果1．精神分裂癥患者存在廣泛的神經(jīng)認知功能的損害，患者一級親屬存在相似神經(jīng)認知功能的損害，但損害的維度更狹窄；2．將其中神經(jīng)認知功能損害程度存在患者組＞子女同胞組＞父母組＞正常對照組的關系者作為“內表型”的指標，包括知識、算術、木塊拼圖、Stroop的讀字錯誤數(shù)，即刻視覺記憶和邏輯記憶、以及延遲的視覺記憶和邏輯記憶，漢諾塔的計劃時間、執(zhí)行時間和得分，CPT的反應時間；3．在病例對照的遺傳學研究中，NMU2R基因的SNPs rs1051566的等位基因A的OR值為1.70(x~2=4.670，P＜0.03)，有增高精神分裂癥患病風險的趨勢；在單體型分析中，rs3792906和rs1051566構建的單體型C-A的OR值為30.22(x~2=36.07，P＜1.9×10~(-9))、T-G的OR值為12.49(x~2=16.16，P＜5.83×10~(-5))和單體型T-A的OR值為30.6(x~2=25.16，P＜3.92×10~(-7))；rs1051566和rs12658265構建的單體型T-G的OR值為34.53(x~2=48.17，P＜3.92×10~(-19))，以及單體型A-T的OR值為52.35(x~2=21.37，P＜3.98×10~(-6))；rs3792906、rs1051566和rs12658265構建的單體型C-A-A的OR值為39.65(x~2=39.13，P＜3.97×10~(-10))和T-A-T的OR值為65.21(x~2=23.38，P＜1.33×10~(-6))；rs1051566、rs12658265和rs6875501構建的單體型A-A-G的OR值為13.82(x~2=11.86，P＜5.73×10~(-4))，單體型A-A-T的OR值為19.31(x~2=27.1，P＜1.93×10~(-7))和單體型A-T-G的OR為23.22(x~2=20.96，P＜4.70×10~(-6))；rs3792906、rs1051566、rs12658265和rs6875501構建的單體型C-A-A-G的OR值為11.34(x~2=8.238，P＜4.08×10~(-3))、單體型C-A-A-T的OR值為14.77(x~2=26.47，P＜2.68×10~(-7))和單體型T-A-T-G的OR值為23.22(x~2=20.96，P＜4.70×10~(-6))，提示NMU2R基因可能是精神分裂癥的致病基因；3．在定性的傳遞不平衡研究中，沒有發(fā)現(xiàn)候選基因的單體型同精神分裂癥存在關聯(lián)；4．在定量的傳遞不平衡研究中，SYNPO基因的單體型T-G-T-T(x~2=-2.786，P＜0.005339)和T-T-G-T-T(x~2=-3.164，P＜0.001555)與即刻邏輯記憶存在關聯(lián)；SNPs rs3756579和rs33412構建的單體型T-T(x~2=-2.811，P＜0.004944)；rs3756579、rs33412和rs3733932構建的單體型T-T-G(x~2=-2.847，P＜0.004419)：rs3756579、rs33412、rs3733932和rs3733931構建的單體型T-T-G-T(x~2=-2.843，P＜0.004472)：rs33412、rs3733932、rs3733931和rs931055構建的單體型T-G-T-T(x~2=-2.670，P＜0.007577)：s3756579、rs33412、rs3733932、rs3733931和rs931055構建的單體型T-T-G-T-T(x~2=-3.312，P＜0.000927)同延遲邏輯記憶存在關聯(lián)：SLC6A7基因的SNPs rs3776084和rs731376構建的單體型A-A(x~2=2.852，P＜0.004341)；rs3776084、rs731376和rs2240795構建的單體型A-A-T(x~2=2.644，P＜0.008203)同詞匯流暢性正確數(shù)存在關聯(lián)；NMU2R基因的rs12658265和rs6875501構建的單體型A-G(x~2=2.667，p＜0.007659)；rs3792906、rs10515666和rs12658265構建的單體型T-A-A(x~2=3.220，p＜0.00128)；rs10515666、rs12658265和rs6875501構建的單體型A-A-G(x~2.631，p＜0.0085)；rs3792906、rs10515666、rs12658265和rs6875501構建的單體型T-G-T-T(x~2=3.272，p＜0.0011)與WCST分類數(shù)存在關聯(lián)。 結論本研究的結果提示神經(jīng)認知功能損害在精神分裂癥家系中存在家族聚集性，可以作為精神分裂癥的“內表型”；NMU2R基因明顯增高精神分裂癥的患病風險，可能是精神分裂癥的致病基因；SYNPO基因同延遲邏輯記憶存在關聯(lián)；SLC6A7同詞匯流暢和執(zhí)行功能(WCST分類數(shù))關聯(lián)；NMU2R同執(zhí)行功能(WCST分類數(shù))存在關聯(lián)；其中NMU2R基因rs10515666、rs12658265和rs6875501構建的單體型A-A-G在病例對照研究中發(fā)現(xiàn)同精神分裂癥相關，OR值為13.82(x~2=11.86，P＜5.73×10~(-4))，在定量傳遞不平衡研究中，同WCST分類數(shù)存在關聯(lián)。
【學位授予單位】：四川大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2006
【分類號】：R749.3

【共引文獻】

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本文編號：2741494