【摘要】： 目的和意義: 隨著吸毒人口逐年倍增,毒品濫用已經(jīng)成為全球性的社會(huì)和醫(yī)學(xué)問題。由于95%以上的脫毒者在短期內(nèi)復(fù)吸造成戒了再吸,吸了再戒,周而復(fù)始的惡性循環(huán),使得戒毒治療的長期效果不能令人滿意。因此,預(yù)防復(fù)吸已是全世界物質(zhì)依賴防治醫(yī)學(xué)中公認(rèn)的最重要的課題。開發(fā)和研制既有脫毒防復(fù)吸作用,又能治療稽延癥狀,減少心理渴求的新藥物已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)、難點(diǎn)和熱點(diǎn)。 然而,目前國內(nèi)外均缺乏理想的防復(fù)吸藥物。常用的戒毒藥納曲酮雖能阻斷阿片類毒品與受體結(jié)合,但不能緩解稽延癥狀和心理渴求,使服藥者的順應(yīng)性差;又因有效時(shí)間不夠長,停藥后24h即可復(fù)吸,致使6個(gè)月的操守率只有服藥病例的20%-30%。美沙酮維持治療在替代海洛因毒癮的同時(shí),會(huì)使病人產(chǎn)生對(duì)美沙酮的新依賴,這種混合毒品形成的依賴比單一毒品更難戒掉。近年來,阿片受體部分激動(dòng)劑丁丙喏啡(Buprenorphine,Bup)在戒毒臨床應(yīng)用的療效較好,且有效時(shí)間長,不但能緩解稽延癥狀,而且能阻斷毒品的欣快感。但由于Bup口服吸收較差,本身也具有一定的依賴潛能,使得Bup難以成為一個(gè)理想的戒毒良藥。 噻吩諾啡是我所自行設(shè)計(jì)合成的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的Bup的衍生物。本研究室前期工作發(fā)現(xiàn),噻吩諾啡是一種新型非選擇性阿片受體部分激動(dòng)劑。噻吩諾啡鎮(zhèn)痛效能比丁丙諾啡強(qiáng)、口服吸收好、具有抗嗎啡誘導(dǎo)的精神依賴的作用及安全性高等特點(diǎn),而且在有效劑量僅為納曲酮的1/10-1/20的情況下,其拮抗嗎啡的生物效應(yīng)竟長達(dá)約14 d(t1/2為108 h,約為納曲酮的26倍)。這一長效特性使其可降低服藥的脫失率,最大限度地提高脫毒后的操守率。噻吩諾啡最突出的特點(diǎn)是:在前期大量依賴試驗(yàn)中噻吩諾啡均未表現(xiàn)出具有精神依賴和軀體依賴特性,說明該藥依賴性極低。上述特點(diǎn)決定了噻吩諾啡有望成為一個(gè)較理想的防止脫毒后復(fù)吸的藥物,具有誘人的應(yīng)用前景。一旦上市將可能取代納曲酮和丁丙諾啡,占領(lǐng)絕大部分的戒毒與防復(fù)吸的臨床治療市場(chǎng),使我國的戒毒成功率取得突破性進(jìn)展,并有可能打入國際市場(chǎng),為世界戒毒工作作出貢獻(xiàn)。 有關(guān)噻吩諾啡低依賴性的機(jī)制目前尚未闡明。本實(shí)驗(yàn)室前期研究結(jié)果表明,噻吩諾啡對(duì)μ,δ,κ三種阿片受體的選擇性沒有差別,結(jié)合速率均較快,解離速度緩慢;在35S-GTPγ-S實(shí)驗(yàn)中,噻吩諾啡對(duì)μ,κ受體的激動(dòng)活性較強(qiáng),對(duì)δ受體的激動(dòng)活性較弱;用噻吩諾啡慢性處理CHO-μ細(xì)胞,可使膜阿片受體數(shù)量劑量依賴性下調(diào);這些結(jié)果尚不足以解釋噻吩諾啡的低成癮性。本課題根據(jù)目前已揭示的與依賴相關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ),如與軀體依賴相關(guān)的中樞藍(lán)斑核去甲腎上腺素功能;與精神依賴相關(guān)的獎(jiǎng)賞環(huán)路中的單胺遞質(zhì);與神經(jīng)可塑性變化等為切入點(diǎn),尋找噻吩諾啡與阿片類藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響的不同點(diǎn),以便進(jìn)一步了解噻吩諾啡低成癮性的機(jī)制。這不僅能拓展藥物依賴的神經(jīng)精神原理,而且能夠指導(dǎo)噻吩諾啡的臨床合理應(yīng)用,探索以噻吩諾啡為主藥的戒毒復(fù)方的研究,具有重大的學(xué)術(shù)價(jià)值和重要的實(shí)際意義。 研究內(nèi)容和方法: 1、觀察噻吩諾啡的藥理學(xué)特性與對(duì)中樞阿片受體亞型選擇性的關(guān)系。本部分根據(jù)κ受體激動(dòng)可以拮抗μ受體激動(dòng)所引起的軀體依賴的理論,探討噻吩諾啡低依賴性是否與受體亞型的選擇有關(guān)。擬利用不同受體拮抗劑為工具藥,在小鼠疼痛和軀體依賴模型上觀察噻吩諾啡對(duì)中樞μ受體和κ受體功能的影響。 2、考察噻吩諾啡對(duì)依賴相關(guān)腦區(qū)單胺類遞質(zhì)含量及相關(guān)酶類活性的影響。本部分?jǐn)M利用清醒動(dòng)物腦微透析技術(shù)結(jié)合高效液相-電化學(xué)檢測(cè)(HPLC-ECD)等方法,以嗎啡為陽性對(duì)照藥物,觀察噻吩諾啡急、慢性給藥(納絡(luò)酮催促戒斷)對(duì)大鼠藍(lán)斑核、伏隔核、紋狀體等藥物依賴密切相關(guān)腦區(qū)單氨類神經(jīng)遞質(zhì)釋放的影響,同時(shí)測(cè)定遞質(zhì)代謝限速酶單胺氧化酶(Monoamine oxidase,MAO)活性的變化,比較分析噻吩諾啡與嗎啡急、慢性給藥后不同腦區(qū)神經(jīng)系統(tǒng)的單胺類遞質(zhì)釋放和MAO活性的變化,進(jìn)一步從遞質(zhì)水平探討噻吩諾啡低依賴性的神經(jīng)機(jī)制。 3、評(píng)價(jià)噻吩諾啡對(duì)突觸可塑性的影響。該部分采用透射電鏡技術(shù),定性觀察與突觸可塑性變化密切相關(guān)的突觸界面結(jié)構(gòu)參數(shù);用Western blot的方法檢測(cè)位于突觸囊泡膜上的突觸素(Synaptophysin,SYP)一種鈣結(jié)合蛋白。觀察并測(cè)量噻吩諾啡慢性處理大鼠伏隔核,海馬CA1區(qū)神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)、突觸界面結(jié)構(gòu)參數(shù)的改變;檢測(cè)突觸素在成癮相關(guān)腦區(qū)含量的變化,探討該藥對(duì)大鼠突觸結(jié)構(gòu)可塑性的影響,并通過比較分析噻吩諾啡與嗎啡給藥后上述指標(biāo)的異同變化,進(jìn)一步分析噻吩諾啡的低依賴性的突觸機(jī)制。 主要結(jié)果與結(jié)論: 1.在小鼠乙酸扭體模型上,腦室注射κ受體特異性拮抗劑Nor-BNI可以抑制噻吩諾啡的鎮(zhèn)痛效果,使其鎮(zhèn)痛強(qiáng)度從100%下降至70.94%;在小鼠熱輻射甩尾模型上,Nor-BNI使噻吩諾啡的可能最大鎮(zhèn)痛百分率從69.79%下降至41.19%。用μ受體特異性拮抗劑納洛肼也能部分抑制噻吩諾啡的鎮(zhèn)痛效果,使其鎮(zhèn)痛強(qiáng)度分別下降38.24%和44.11%,略強(qiáng)于κ受體拮抗劑Nor-BNI。在小鼠軀體依賴模型形成實(shí)驗(yàn)中,Nor-BNI+噻吩諾啡組、噻吩諾啡組和噻吩諾啡+嗎啡組給與納洛酮催促以后,均沒有產(chǎn)生跳躍等軀體依賴的癥狀。結(jié)果提示,噻吩諾啡鎮(zhèn)痛作用與其激動(dòng)中樞μ和κ受體均有關(guān);但噻吩諾啡的低成癮性與激動(dòng)中樞κ受體的關(guān)系尚不明確,可能是κ受體在中樞的分布與μ受體不同,不能干預(yù)藍(lán)斑核μ受體誘導(dǎo)的軀體依賴效應(yīng)。 2.噻吩諾啡急、慢性(納洛酮促催戒斷)處理不影響大鼠藍(lán)斑核內(nèi)去甲腎上腺素(Norepinephrine,NE)的含量,也不影響伏隔核和紋狀體內(nèi)多巴胺(Dopamine,DA)的含量,各腦區(qū)神經(jīng)遞質(zhì)的含量與鹽水對(duì)照組動(dòng)物相同(P0.05),而嗎啡慢性(納洛酮促催戒斷)處理后NE和DA的含量增加是其依賴性的神經(jīng)基礎(chǔ),這可能是噻吩諾啡依賴性低的神經(jīng)機(jī)制之一。與鹽水對(duì)照組和嗎啡組比較,噻吩諾啡慢性處理大鼠給予納洛酮催促后紋狀體內(nèi)DA的代謝產(chǎn)物3,4-二羥基苯乙酸(3,4-hihydroxyphenylacetic acid,DOPAC)、高香草酸(Homovanillic acid,HVA)明顯升高,同時(shí)MAO活性顯著增強(qiáng),提示在該腦區(qū)噻吩諾啡可能是通過增強(qiáng)MAO的活性,加速了DA的代謝,阻斷了依賴形成神經(jīng)通路的DA遞質(zhì)含量的顯著增加,進(jìn)而不表現(xiàn)出依賴特性。 3.噻吩諾啡慢性處理對(duì)大鼠伏隔核突觸素含量有升高作用,對(duì)大鼠海馬區(qū)突觸素含量無影響,而嗎啡對(duì)海馬區(qū)突觸素含量的有降低作用,提示噻吩諾啡對(duì)學(xué)習(xí)記憶的影響顯著小于嗎啡。噻吩諾啡組與鹽水對(duì)照組相比,伏隔核突觸活性區(qū)長度及突觸后致密質(zhì)厚度顯著減小(P0.01),海馬CA1區(qū)突觸活性區(qū)長度減小(P0.01);與嗎啡組相比,伏隔核區(qū)突觸間隙減小(P0.05)及突觸活性區(qū)長度增厚(P0.05),海馬CA1區(qū)突觸活性區(qū)長度(P0.05)和突觸后致密物厚度均增加(P0.05)。上述結(jié)果提示噻吩諾啡和嗎啡均可以降低大鼠伏隔核和海馬CA1區(qū)神經(jīng)元突觸的傳遞效能,但突觸結(jié)構(gòu)參數(shù)的變化反映出的認(rèn)知功能的損害程度上噻吩諾啡明顯低于嗎啡,這可能是噻吩諾啡的低依賴性而區(qū)別于嗎啡的突觸機(jī)制。 綜上所述,本研究從受體、神經(jīng)遞質(zhì)、突觸可塑性三個(gè)方面入手,探討了噻吩諾低成癮性的可能機(jī)制,為全面深入闡明噻吩諾啡的作用特點(diǎn)及其合理應(yīng)用并進(jìn)一步開發(fā)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類號(hào)】：R96;R749.61

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前3條

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本文編號(hào)：2736184