【摘要】： 背景與目的:大量的臨床和流行病學(xué)資料顯示,生命早期應(yīng)激可影響成年后學(xué)習(xí)記憶、性格特征、情緒能力以及對(duì)應(yīng)激事件的處理能力,對(duì)其適應(yīng)社會(huì)、工作學(xué)習(xí)等能力產(chǎn)生重大影響,甚至增加其精神障礙特別是情感障礙的發(fā)病率。這些資料主要來(lái)自于對(duì)精神疾病患者和存在情緒、性格問(wèn)題的犯罪者的回顧性研究。近5年來(lái)的一些研究試圖揭示生命早期應(yīng)激與成年后精神疾病之間的生物學(xué)聯(lián)系,雖沒(méi)有明確的線索,但也提供了早期應(yīng)激對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)影響的資料:生命早期應(yīng)激引起HPA軸的長(zhǎng)期激活,導(dǎo)致以后對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的過(guò)度增強(qiáng)。應(yīng)激過(guò)程中HPA軸的反應(yīng)增強(qiáng),導(dǎo)致垂體促腎上腺皮質(zhì)激素和血漿皮質(zhì)醇(酮)的合成和釋放增加,引起一系列的神經(jīng)生化改變,可導(dǎo)致大腦邊緣系統(tǒng)器質(zhì)性損害,尤其是海馬結(jié)構(gòu)最易受到損害,并且增加情感障礙的易感性和發(fā)病率。不同的研究采用不同種類的應(yīng)激,證實(shí)了生命早期應(yīng)激對(duì)HPA軸的長(zhǎng)期激活現(xiàn)象,并且可能與將來(lái)精神疾病的發(fā)病相關(guān)聯(lián)。生命早期應(yīng)激是否通過(guò)HPA軸的過(guò)度激活導(dǎo)致邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)損害,從而對(duì)成年后情緒能力產(chǎn)生影響,尚不得而知。我們猜測(cè),孕期和嬰幼兒時(shí)期的應(yīng)激激活HPA軸,釋放較多的糖皮質(zhì)激素,一方面可造成成年后HPA軸對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)增強(qiáng),另一方面,過(guò)多的糖皮質(zhì)激素對(duì)邊緣系統(tǒng)特別是海馬的生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生重要影響,從而對(duì)成年后學(xué)習(xí)記憶和情緒能力造成損害。本研究以母愛(ài)剝奪和孤養(yǎng)為生命早期應(yīng)激手段,觀察生命早期應(yīng)激大鼠成年后以及其接受慢性應(yīng)激后,其自發(fā)活動(dòng)和外周血皮質(zhì)酮濃度及受體的改變,以探討生命早期應(yīng)激對(duì)成年后情緒能力影響的可能生物學(xué)機(jī)制。本研究不僅可以豐富情緒神經(jīng)生物學(xué)理論,而且為幼兒早期教育和心理干預(yù)提供理論指導(dǎo),為情緒障礙的診斷治療提供生化和分子基礎(chǔ)。 研究?jī)?nèi)容與方法:本研究分為二個(gè)部分:(1)新生鼠施以母愛(ài)剝奪應(yīng)激,觀察其成年后自發(fā)活動(dòng)、外周血皮質(zhì)酮濃度和海馬皮質(zhì)酮受體的改變;(2)母愛(ài)剝奪大鼠成年后再施以慢性應(yīng)激,觀察慢性應(yīng)激后自發(fā)活動(dòng)、外周血皮質(zhì)酮的濃度及海馬皮質(zhì)酮受體的改變 結(jié)果: 1生命早期應(yīng)激對(duì)大鼠成年后行為與外周血皮質(zhì)酮濃度及其受體的影響早期應(yīng)激組大鼠于出生后的第3-21天和第22-60天分別接受母嬰分離和隔離飼養(yǎng)應(yīng)激,對(duì)照組正常飼養(yǎng)。分別在成年后的2和3月齡測(cè)定各組大鼠的自發(fā)活動(dòng),行為學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)束后取血,并處死大鼠取腦。分別測(cè)定觀察2和3月齡時(shí)外周血皮質(zhì)酮濃度和海馬皮質(zhì)酮受體的改變。 1.1生命早期應(yīng)激對(duì)大鼠成年后自發(fā)活動(dòng)的影響應(yīng)用DigBehv動(dòng)物自發(fā)活動(dòng)行為視頻跟蹤分析系統(tǒng),由計(jì)算機(jī)記錄大鼠的運(yùn)動(dòng)軌跡,并分析下列行為改變:活動(dòng)總路程、中央路程、周邊路程以及總活動(dòng)時(shí)間、中央時(shí)間和周邊時(shí)間。 1.1.1 1小時(shí)/日的生命早期應(yīng)激對(duì)行為的影響與對(duì)照組相比,新生大鼠經(jīng)過(guò)1小時(shí)/日的生命早期應(yīng)激后,2月齡時(shí)大鼠自發(fā)活動(dòng)的總活動(dòng)時(shí)間延長(zhǎng)(P=0.0060.01,t檢驗(yàn));3月齡時(shí)大鼠自發(fā)活動(dòng)各指標(biāo)無(wú)顯著變化;與2月齡時(shí)的結(jié)果相比,3月齡時(shí)大鼠自發(fā)活動(dòng)的總活動(dòng)時(shí)間減少(P=0.0340.05,t檢驗(yàn))。其他指標(biāo)未見(jiàn)顯著改變。本結(jié)果提示,1小時(shí)/日的生命早期應(yīng)激可誘發(fā)成年后的焦慮樣行為,并且這種焦慮樣行為隨著鼠齡的增加而逐漸減弱。 1.1.2 3小時(shí)/日的生命早期應(yīng)激對(duì)行為的影響與對(duì)照組相比,新生大鼠經(jīng)過(guò)3小時(shí)/日的生命早期應(yīng)激后,2月齡時(shí)大鼠自發(fā)活動(dòng)的總活動(dòng)時(shí)間顯著延長(zhǎng)(P=0.0040.01,t檢驗(yàn));3月齡時(shí)大鼠自發(fā)活動(dòng)的總活動(dòng)時(shí)間縮短(P=0.0410.05,t檢驗(yàn));與2月齡時(shí)的結(jié)果相比3月齡時(shí)大鼠自發(fā)活動(dòng)的各指標(biāo)無(wú)顯著變化。本結(jié)果提示,3小時(shí)/日的生命早期應(yīng)激可誘發(fā)成年后的焦慮樣行為,這種焦慮樣行為隨著鼠齡的增加無(wú)顯著改變。 1.1.3不同強(qiáng)度生命早期應(yīng)激對(duì)成年大鼠自發(fā)活動(dòng)影響的比較比較1小時(shí)/日和3小時(shí)/日生命早期應(yīng)激大鼠的自發(fā)活動(dòng),無(wú)論是2月齡或3月齡,活動(dòng)總時(shí)間均隨著剝奪時(shí)間的增加而顯著延長(zhǎng)(P0.01,t檢驗(yàn)),表明隨著剝奪時(shí)間的延長(zhǎng),焦慮樣行為逐漸增加。 1.2生命早期應(yīng)激對(duì)大鼠成年后外周血清皮質(zhì)酮水平的影響早期應(yīng)激大鼠分別在成年后的2月齡和3月齡尾靜脈取血,檢測(cè)外周血清皮質(zhì)酮的濃度, 1.2.1 1小時(shí)/日的生命早期應(yīng)激對(duì)大鼠成年后外周血清皮質(zhì)酮水平的影響新生大鼠經(jīng)過(guò)1小時(shí)/日的生命早期應(yīng)激,其2月齡時(shí)外周血清皮質(zhì)酮濃度顯著高于對(duì)照組(P=0.0140.05,t檢驗(yàn));3月齡時(shí)外周血清皮質(zhì)酮濃度未見(jiàn)顯著改變;與2月齡時(shí)的結(jié)果相比,3月齡時(shí)大鼠外周血清皮質(zhì)酮濃度顯著降低(P=0.0080.01 t檢驗(yàn));結(jié)果提示1小時(shí)/日的生命早期應(yīng)激可導(dǎo)致成年后外周血皮質(zhì)酮濃度的升高,隨著鼠齡的增長(zhǎng),外周血皮質(zhì)酮濃度的升高逐漸減弱。 1.2.2 3小時(shí)/日的生命早期應(yīng)激對(duì)外周血清皮質(zhì)酮水平的影響新生大鼠經(jīng)過(guò)3小時(shí)/日的生命早期應(yīng)激,其2月齡和3月齡的血清皮質(zhì)酮濃度均顯著高于對(duì)照組(P值分別為0.001和0.007,均小于0.01, t檢驗(yàn));與2月齡時(shí)的結(jié)果相比,3月齡時(shí)大鼠外周血清皮質(zhì)酮濃度未見(jiàn)顯著改變;結(jié)果提示3小時(shí)/日的生命早期應(yīng)激可導(dǎo)致成年后皮質(zhì)酮濃度的升高,隨著鼠齡的增長(zhǎng),血清皮質(zhì)酮濃度的升高無(wú)明顯改變。 1.2.3不同強(qiáng)度生命早期應(yīng)激對(duì)成年大鼠外周血清皮質(zhì)酮水平的影響的比較與1小時(shí)/日早期應(yīng)激大鼠相比,無(wú)論在2月齡或3月齡, 3小時(shí)/日生命早期應(yīng)激大鼠外周血皮質(zhì)酮濃度均顯著升高(P0.01,t檢驗(yàn)),表明生命早期應(yīng)激強(qiáng)度與成年后的外周血皮質(zhì)酮濃度相關(guān)。 1.3生命早期應(yīng)激對(duì)大鼠成年后海馬CA3區(qū)皮質(zhì)酮受體的影響早期應(yīng)激大鼠分別在成年后的2月末和3月末處死,取海馬組織,檢測(cè)皮質(zhì)酮受體的改變。 新生大鼠經(jīng)過(guò)3小時(shí)/日的生命早期應(yīng)激,2月末時(shí)海馬CA3區(qū)皮質(zhì)酮受體陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)(P=0.0010.01,t檢驗(yàn))和陽(yáng)性面積比(P=0.0020.01,t檢驗(yàn))均顯著低于正常對(duì)照組;3月末時(shí)海馬CA3區(qū)皮質(zhì)酮受體陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)和陽(yáng)性面積比與正常對(duì)照組相比無(wú)顯著差異;與2月末時(shí)的結(jié)果相比,3月末時(shí)大鼠海馬CA3區(qū)皮質(zhì)酮受體陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)和陽(yáng)性面積比均顯著升高;結(jié)果提示3小時(shí)/日的生命早期應(yīng)激可導(dǎo)致成年后海馬CA3區(qū)皮質(zhì)酮受體陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)和陽(yáng)性面積比的降低,隨著鼠齡的增長(zhǎng),皮質(zhì)酮受體的降低逐漸減弱。 2生命早期應(yīng)激大鼠接受慢性應(yīng)激后行為與血清皮質(zhì)酮及其受體的改變 2.1生命早期應(yīng)激大鼠接受慢性應(yīng)激后行為的改變生命早期應(yīng)激大鼠成年后(2月末)接受足底電擊(電流1mA,6次/min,1s/次,隨機(jī)頻率),10分鐘/日,連續(xù)14天。大鼠于出生后91d上午9:00-10:00測(cè)定自發(fā)活動(dòng)。 2.1.1 1小時(shí)/日生命早期應(yīng)激接受慢性應(yīng)激后大鼠行為的改變新生大鼠經(jīng)過(guò)1小時(shí)/日的生命早期應(yīng)激再接受慢性應(yīng)激,與正常大鼠接受慢性應(yīng)激相比,自發(fā)活動(dòng)總路程(P=0.0150.05,t檢驗(yàn))和總時(shí)間(P=0.0030.01, t檢驗(yàn))出現(xiàn)顯著性增加,結(jié)果提示1小時(shí)/日生命早期應(yīng)激大鼠成年后再接受慢性應(yīng)激,更易表現(xiàn)出焦慮行為。 2.1.2 3小時(shí)/日生命早期應(yīng)激大鼠接受慢性應(yīng)激后行為的改變新生大鼠經(jīng)過(guò)3小時(shí)/日的生命早期應(yīng)激再接受慢性應(yīng)激,與正常大鼠接受慢性應(yīng)激相比,自發(fā)活動(dòng)總路程(P=0.0250.05),中央路程(p=0.0020.01)和總時(shí)間(P=0.0010.01)出現(xiàn)顯著性增加,結(jié)果提示3小時(shí)/日生命早期應(yīng)激大鼠成年后再接受慢性應(yīng)激,更易表現(xiàn)出焦慮行為。 2.1.3不同強(qiáng)度生命早期應(yīng)激大鼠接受慢性應(yīng)激后行為改變的比較與1小時(shí)/日生命早期應(yīng)激大鼠再接受慢性應(yīng)激相比,3小時(shí)/日生命早期應(yīng)激大鼠再接受慢性應(yīng)激的自發(fā)活動(dòng)總路程,周邊路程和周邊時(shí)間顯著升高(P0.01,t檢驗(yàn)),結(jié)果提示慢性應(yīng)激對(duì)自發(fā)活動(dòng)增多的促進(jìn)作用和早期應(yīng)激的強(qiáng)度有關(guān)。 2.2生命早期應(yīng)激大鼠接受慢性應(yīng)激后外周血清皮質(zhì)酮濃度的改變 生命早期應(yīng)激大鼠成年后(2月末)接受足底電擊(電流1mA,6次/min,1s/次,10min,隨機(jī)頻率,持續(xù)14d),大鼠于出生后92d上午8:00尾靜脈取血,分離血清,ELISA法測(cè)皮質(zhì)酮濃度。 新生大鼠經(jīng)過(guò)1小時(shí)/日和3小時(shí)/日的生命早期應(yīng)激再接受慢性應(yīng)激,和正常大鼠接受慢性應(yīng)激相比,外周血清皮質(zhì)酮濃度均顯著升高(P0.01,t檢驗(yàn)),結(jié)果提示1小時(shí)/日和3小時(shí)/日生命早期應(yīng)激大鼠成年后再接受慢性應(yīng)激,更易表現(xiàn)出皮質(zhì)酮濃度的升高。而比較1小時(shí)/日和3小時(shí)/日的生命早期應(yīng)激大鼠,3小時(shí)/日生命早期應(yīng)激大鼠再接受慢性應(yīng)激的血清皮質(zhì)酮濃度顯著升高(P0.01,t檢驗(yàn)),結(jié)果提示慢性應(yīng)激對(duì)皮質(zhì)酮濃度升高的促進(jìn)作用和早期應(yīng)激的強(qiáng)度有關(guān)。 2.3生命早期應(yīng)激大鼠接受慢性應(yīng)激后海馬CA3區(qū)皮質(zhì)酮受體的改變 生命早期應(yīng)激大鼠成年后(2月末)接受足底電擊(電流1mA,6次/min,1s/次,10min,隨機(jī)頻率,持續(xù)14d),在3月末處死,取海馬組織,檢測(cè)皮質(zhì)酮受體的改變。新生大鼠經(jīng)過(guò)3小時(shí)/日的生命早期應(yīng)激再接受慢性應(yīng)激,和正常大鼠接受慢性應(yīng)激相比海馬CA3區(qū)皮質(zhì)酮受體陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)和陽(yáng)性面積比均顯著降低(P0.01,t檢驗(yàn)),結(jié)果提示3小時(shí)/日生命早期應(yīng)激大鼠成年后再接受慢性應(yīng)激,更易表現(xiàn)出皮質(zhì)酮受體陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)和陽(yáng)性面積比的降低。 結(jié)論: 1、生命早期應(yīng)激可誘發(fā)大鼠成年后焦慮樣行為,這種行為改變的程度與生命早期應(yīng)激的強(qiáng)度相關(guān),并隨鼠齡的增長(zhǎng)而減弱; 2、生命早期應(yīng)激可導(dǎo)致大鼠成年后外周血皮質(zhì)酮濃度升高,其升高幅度與生命早期應(yīng)激強(qiáng)度相關(guān),并隨鼠齡的增長(zhǎng)而減弱; 3、生命早期應(yīng)激可導(dǎo)致大鼠成年后海馬CA3區(qū)皮質(zhì)酮受體陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量下降,并隨鼠齡的增長(zhǎng)而減弱; 4、生命早期應(yīng)激大鼠成年后再接受慢性應(yīng)激,更易表現(xiàn)出焦慮樣行為,外周血皮質(zhì)酮濃度升高和海馬CA3區(qū)皮質(zhì)酮受體陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)的下降比正常大鼠更為顯著,這種傾向性與早期應(yīng)激的強(qiáng)度相關(guān)。 本結(jié)果提示,生命早期應(yīng)激可誘發(fā)大鼠成年后的焦慮樣行為,其機(jī)制可能與早期應(yīng)激引起HPA軸的長(zhǎng)期激活,導(dǎo)致外周血皮質(zhì)酮濃度長(zhǎng)期增高,以及海馬皮質(zhì)酮受體數(shù)量減少引起皮質(zhì)酮負(fù)反饋抑制減弱有關(guān)。
【圖文】：

早期應(yīng)激組 正常對(duì)照組圖10 3小時(shí)/日早期應(yīng)激組2月齡海馬CA3區(qū)皮質(zhì)酮受體免疫組化（40×）早期應(yīng)激組 正常對(duì)照組圖11 3小時(shí)/日生命早期早期應(yīng)激組3月齡海馬CA3區(qū)皮質(zhì)酮受體免疫組化（40×）表9 3小時(shí)/日早期應(yīng)激大鼠2月齡和3月齡海馬CA3區(qū)皮質(zhì)酮受體（40×）

早期應(yīng)激組 正常對(duì)照組圖11 3小時(shí)/日生命早期早期應(yīng)激組3月齡海馬CA3區(qū)皮質(zhì)酮受體免疫組化（40×）表9 3小時(shí)/日早期應(yīng)激大鼠2月齡和3月齡海馬CA3區(qū)皮質(zhì)酮受體（40×）分組陽(yáng)性面積比(%) 陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)(個(gè))正常對(duì)照組（2月齡） 21.43±2.31 681±65早期應(yīng)激組（2月齡） 8.26±1.20** 306±30**正常對(duì)照組（3月齡） 20.15±2.16 702±75早期應(yīng)激組（3月齡） 16.27±3.11## 615±70##與正常對(duì)照組相比,** P<0.01,t檢驗(yàn),n=8.與2月齡早期應(yīng)激組相比,## P<0.01,t檢驗(yàn),n=8.
【學(xué)位授予單位】：汕頭大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類號(hào)】：R749

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本文編號(hào)：2692440