【摘要】：阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種以進行性的記憶和認知功能障礙為主要特征的神經(jīng)退行性疾病。被廣泛認可的β淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)離子孔道假說認為Aβ寡聚體插入膜中形成毒性離子孔道,進而導致胞內(nèi)離子穩(wěn)態(tài)失衡,是阿爾茨海默病的重要病因。我們實驗室通過藥物篩選發(fā)現(xiàn)wgx-50(原名gx-50)分子是治療AD的潛在藥物:體內(nèi)實驗研究發(fā)現(xiàn)該藥物能夠穿過血腦屏障并改善小鼠的認知能力;體外實驗研究發(fā)現(xiàn)該藥物能夠抑制鈣離子毒性和細胞凋亡;分子動力學模擬研究發(fā)現(xiàn)該藥物可以使Aβ形成的五聚體纖維解聚。因此,進一步研究wgx-50對Aβ孔道結構的影響可以從更深層面、多角度地探討其對阿爾茨海默病影響的作用機制。本文通過分子動力學模擬的方法探究了wgx-50與Aβ孔道的相互作用,以及對離子透過的抑制機理。結果發(fā)現(xiàn),wgx-50結合在孔道入口處的疏水環(huán)附近,從而抑制了離子從胞外向孔中心的流動。由于模擬時間的限制,孔道的整體構象未發(fā)生明顯變化,但wgx-50的結合導致孔道的直徑變小。wgx-50與Aβ孔道的結合位點與此前模擬研究中與Aβ纖維的結合位點一致。我們的研究不僅探究了wgx-50對Aβ孔道結構的影響,而且為阿爾茨海默病的理性藥物設計提供了有力的理論指導。
【圖文】：

體的 NMR 解析結構。圖 A 為 Aβ1 42單體在非極性微環(huán)境中的三維結構（要由兩個 α 螺旋（8~25 號和 28~38 號氨基酸）和一個 β 轉(zhuǎn)角組成。圖 B適濃度六氟異丙醇的溶液中的結構（PDB 編號：1Z0Q）。圖 C 為 Aβ1 40DB 編號：2LFM），主要由塌縮和部分折疊的螺旋結構組成。對于每一條表示，極性和 Gly 殘基用綠色表示，，帶正電荷的殘基用藍色表示，帶負電 NMR-based monomer conformations of Aβ peptides. (A) Conformation of Aar microenvironment (pdb id: 1IYT). The peptide contains two α-helices 25 and 28 38) connected by a β-turn. (B) Conformation of Aβ1 42peptide iniate amount of hexafluoroisopropanol (pdb id: 1Z0Q). (C) Conformation of Aous environment (pdb id: 2LFM). The peptide adopted a collapsed and pature. For each peptide, hydrophobic residues are shown in white, polar and Gleen, charged residues are shown in blue, and negatively charged residues are s

7 Aβ 纖維的固態(tài) NMR 解析結構。圖 A 和圖 B 分別為 Aβ1 42五聚體（PDB 編號：2號氨基酸缺失）和 Aβ1 40原纖維（PDB 編號：2LMN，1~8 號氨基酸缺失）的側(cè)視圖鏈的作圖方式如圖 1-1。2 The ssNMR-based conformations of Aβ fibril. Side and front view of (A) Aβ1 42pentamEG, coordinates for the residues 1 16 were missing due to disorder), and (B) Aβ1 40proid: 2LMN, coordinates for the residues 1 8 were missing due to disorder). The drawing m peptides are the same as Fig.1-1. 非全長 Aβ 的模擬APP 在 γ 和 α 分泌酶的共同作用下能夠生成 Aβ17-42（p3）多肽；在 γ 和 用下能夠生成 Aβ11-42多肽[67]，其 N 端加兩個殘基即為 Aβ9-42（N9）多肽。
【學位授予單位】：上海交通大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R749.16

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本文編號：2645893