【摘要】：阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。隨著世界及我國(guó)人口日趨老齡化,AD困擾著我國(guó)數(shù)百萬(wàn)家庭,因此針對(duì)AD的基礎(chǔ)與應(yīng)用研究具有重要的意義。近年來(lái),隨著高通量基因芯片及基因組測(cè)序技術(shù)的發(fā)展,對(duì)AD遺傳影響因素的研究日益深入,然而72%的AD遺傳因素仍然未知,目前尚無(wú)有效的藥物治療AD,因此,深入探尋疾病相關(guān)的遺傳因素和可控環(huán)境因素,可為AD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和早期診斷提供理論依據(jù)。本文基于生物信息學(xué)方法,分析了基因組、轉(zhuǎn)錄組、影像學(xué)、病理學(xué)、社會(huì)環(huán)境、生理環(huán)境等多組學(xué)數(shù)據(jù)。在遺傳因素研究方面,深入研究了AD相關(guān)的遺傳變異顯著富集的生物學(xué)通路、不同人群間的遺傳異質(zhì)性、調(diào)控的靶基因及其對(duì)病理特征的影響。在環(huán)境因素研究方面,深入研究了AD相關(guān)的社會(huì)和生理環(huán)境因素。針對(duì)72%的AD遺傳因素未知這一研究現(xiàn)狀,本文提出樣本量增大有助于發(fā)現(xiàn)AD潛在遺傳因素的觀點(diǎn)。為驗(yàn)證這一觀點(diǎn),本文基于大樣本量的GWAS數(shù)據(jù)和599個(gè)非獨(dú)立的AD遺傳變異(P5.00E-08)為研究對(duì)象,識(shí)別了AD相關(guān)的生物學(xué)通路,進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了免疫、脂類(lèi)代謝生物學(xué)通路與AD的相關(guān)性、5個(gè)細(xì)菌及病毒感染相關(guān)的生物學(xué)通路與AD的相關(guān)性,其中包含Herpes simplex infection(單純皰疹病毒,hsa05168)、Tuberculosis(肺結(jié)核,hsa05152)、Epstein-Barr virus infection(Epstein-Barr病毒,hsa05169)、Staphylococcus aureus infection(金黃色葡萄球菌,hsa05150)、Influenza A(A型流感病毒,hsa05164)。以上研究發(fā)現(xiàn)為深入理解AD發(fā)病機(jī)制提供了新的思路。針對(duì)全基因組關(guān)聯(lián)分析識(shí)別的AD遺傳變異全部位于基因組的非編碼區(qū)且其功能未知現(xiàn)狀,本文提出一種假設(shè),即位于基因組非編碼區(qū)的AD遺傳變異通過(guò)調(diào)控靶基因的表達(dá)來(lái)行使其生物功能、影響AD病理特征。為驗(yàn)證這一假設(shè),本文從599個(gè)非獨(dú)立的AD遺傳變異中選取22個(gè)獨(dú)立的AD遺傳變異,首先對(duì)22個(gè)AD遺傳變異進(jìn)行表觀遺傳學(xué)功能預(yù)測(cè)分析,發(fā)現(xiàn)AD遺傳變異在外周血中激活。在此基礎(chǔ)上,基于全基因組關(guān)聯(lián)分析的22個(gè)AD遺傳變異中,11個(gè)AD遺傳變異(rs35349669、rs6733839、rs10948363、rs11771145、rs2718058、rs28834970、rs2373115、rs983392、rs10498633、rs6656401、rs190982)在外周血中顯著調(diào)控靶基因表達(dá)、5個(gè)遺傳變異(rs6656401、rs1476679、rs9331896、rs10838725、rs7274581)在認(rèn)知正常個(gè)體腦組織中顯著調(diào)控靶基因表達(dá)、2個(gè)遺傳變異(rs6656401和rs2373115)在認(rèn)知障礙個(gè)體腦組織中顯著調(diào)控靶基因表達(dá)�；诓±韺W(xué)數(shù)據(jù)研究,發(fā)現(xiàn)僅rs190982變異對(duì)認(rèn)知功能有顯著影響。以上結(jié)果表明,AD遺傳變異傾向于在外周血中調(diào)控靶基因表達(dá),為深入理解疾病的致病機(jī)制提供了新線索。針對(duì)AD相關(guān)遺傳變異在中國(guó)人群和歐美人群中存在不一致性的問(wèn)題,本文從22個(gè)獨(dú)立的AD遺傳變異中選取rs3851179、rs3865444、rs2373115、rs11767557變異,通過(guò)大量的文獻(xiàn)檢索和大樣本數(shù)據(jù)分析,評(píng)估上述AD相關(guān)遺傳變異在中國(guó)人群中的AD易感性,同時(shí)比較其在中國(guó)人群和歐美人群中的遺傳差異,發(fā)現(xiàn)rs3851179變異在中國(guó)人群中和AD顯著相關(guān)、在中國(guó)人群和歐美人群中不存在群體遺傳差異,而rs3865444、rs2373115、rs11767557變異在中國(guó)人群中與AD無(wú)顯著關(guān)聯(lián)、且在中國(guó)人群和歐美人群中存在群體遺傳差異�；谝陨习l(fā)現(xiàn),可以得出群體遺傳異質(zhì)性是引起中國(guó)AD候選基因研究結(jié)果不一致的主要原因,為深入研究我國(guó)AD特異遺傳變異提供了理論基礎(chǔ)。針對(duì)AD是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用所引起這一假說(shuō),本文在以上遺傳研究的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步識(shí)別了影響AD的社會(huì)和生理環(huán)境因素。基于大樣本全基因組關(guān)聯(lián)研究數(shù)據(jù)和孟德?tīng)栯S機(jī)化方法,評(píng)估了社會(huì)和生理環(huán)境因素(個(gè)體教育程度、血液中鈣水平和維生素E水平)對(duì)AD的影響。研究發(fā)現(xiàn),在一般人群中,個(gè)體受教育年限每增加4.2年、個(gè)體患AD風(fēng)險(xiǎn)減少大約35%;血鈣水平每增加0.5-mg/dL、個(gè)體患AD風(fēng)險(xiǎn)減少大約44%;個(gè)體維生素E水平的高低與AD風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著因果關(guān)聯(lián)。以上發(fā)現(xiàn)為AD可控風(fēng)險(xiǎn)因素的識(shí)別提供了新線索和新思路。綜上,本文基于生物信息學(xué)方法,深入研究了AD相關(guān)的遺傳因素和環(huán)境因素。在遺傳因素方面,研究發(fā)現(xiàn):AD遺傳變異顯著富集在免疫、脂類(lèi)代謝、細(xì)菌及病毒感染通路中;AD遺傳變異傾向于在外周血中調(diào)控靶基因表達(dá);AD相關(guān)的遺傳變異在中國(guó)和歐美人群中具有群體遺傳差異性;在環(huán)境因素方面,研究發(fā)現(xiàn)較長(zhǎng)的受教育年限和較高的血鈣水平有助于減少個(gè)體罹患AD的風(fēng)險(xiǎn)。以上研究結(jié)果將為深入研究AD發(fā)病機(jī)制和早期預(yù)防提供堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。
【圖文】：

第 1 章 緒論內(nèi)外研究現(xiàn)狀美人群 AD 遺傳變異研究進(jìn)展）GWAS 研究簡(jiǎn)介苷酸多態(tài)性（single nucleotide ploymorphism，SNP）主要是指苷酸的變異所引起的 DNA 序列多態(tài)性（如圖 1-1 所示）[5]。變異中最常見(jiàn)的一種。占所有已知多態(tài)位點(diǎn)的 90%以上[5]。SN廣泛存在，平均每 500-1000 個(gè)堿基對(duì)中就有 1 個(gè)，人類(lèi) 30 億0 萬(wàn)個(gè)甚至更多的 SNP[5]。因此，SNP 成為第三代遺傳標(biāo)志，人對(duì)藥物或疾病的易感性等都可能和 SNP 有關(guān)[5]。將 SNP 確立物是人類(lèi)基因組計(jì)劃走向應(yīng)用的重要步驟。SNP 將提供一個(gè)強(qiáng)于高危群體的發(fā)現(xiàn)、疾病相關(guān)基因的鑒定、藥物的設(shè)計(jì)和測(cè)試研究等。SNP 被稱(chēng)為“第三代 DNA 遺傳標(biāo)記”，，被認(rèn)為是應(yīng)用記物。

圖 1-2 全基因組關(guān)聯(lián)研究Fig.1-2 Genome-wide association study（2）歐美人群 AD GWAS 研究AD 發(fā)病和個(gè)體的年齡呈正相關(guān)，同時(shí)遺傳、環(huán)境、生活方式等也會(huì)影響AD，是 AD 的重要的風(fēng)險(xiǎn)因子[2]。早期的連鎖分析發(fā)現(xiàn)早發(fā)家族性 AD 的風(fēng)險(xiǎn)基因 APP、PSEN1、PSEN2。ApoE 蛋白（載脂蛋白 E）是一種參與膽固醇代謝運(yùn)輸?shù)牡鞍踪|(zhì)，其編碼基因 ApoE 具有三個(gè)主要的等位基因：ApoE2、ApoE3 和ApoE4[1]。已有研究表明，ApoE4 是 AD 最大的已知遺傳風(fēng)險(xiǎn)。研究證實(shí) 65%的AD 患者均攜帶 ApoE4 的等位基因[1, 8]。為了識(shí)別更多未知的 AD 風(fēng)險(xiǎn)因素，近年來(lái)，有關(guān)于 AD 的 GWAS 研究逐漸興起，如圖 1-3 所示。2007 年，一項(xiàng)來(lái)自歐洲的 AD GWAS 發(fā)現(xiàn)了 GAB2 基因上的 rs2373115 變異G 等位和 AD 顯著相關(guān)(P=9.0E-11, OR=4.06, 95% CI 2.81-14.69)[9]。2009 年，英國(guó)和法國(guó)的研究人員對(duì)兩萬(wàn)人的基因組 SNP 數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)了 CR1 基因rs6656401 變異，CLU 基因 rs11136000 變異，以及 PICALM 基因 rs3851179 變異和 AD 顯著相關(guān)[10-11]。2011 年，來(lái)自 44 所美國(guó)大學(xué)和研究機(jī)構(gòu)的科研人員收集了大約共計(jì) 5.4 萬(wàn)個(gè)體的遺傳數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了 4 個(gè)和 AD 顯著相關(guān)的新基因，分別
【學(xué)位授予單位】：哈爾濱工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R749.16;Q811.4

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)博士學(xué)位論文 前1條

1 丁玎;老年認(rèn)知障礙的人群患病率調(diào)查及遺傳流行病學(xué)研究[D];復(fù)旦大學(xué);2012年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前2條

1 劉曉燕;中國(guó)漢族晚發(fā)型阿爾茨海默病與易感基因的相關(guān)性研究[D];中南大學(xué);2014年

2 惠娟;八個(gè)阿爾茨海默病易感基因在中國(guó)北方人群中的關(guān)聯(lián)研究[D];寧夏醫(yī)科大學(xué);2014年

本文編號(hào)：2632778