【摘要】：利培酮是新型的抗精神病藥物,能較好消除或明顯改善精神病患者的精神癥狀,且不良反應(yīng)少。在臨床治療中應(yīng)用日趨廣泛,已成為首選的一線治療藥物。大多數(shù)臨床醫(yī)生認(rèn)為,利培酮對(duì)精神分裂癥及其相關(guān)癥狀,特別是陰性癥狀,皆有較好的療效,認(rèn)為本藥具有見(jiàn)效快,用量小,副作用不需處理之優(yōu)點(diǎn),為一安全有效的新型抗精神病藥,具有廣泛的應(yīng)用前景。但是,隨著利培酮應(yīng)用的日漸廣泛,關(guān)于其副作用的報(bào)道也不斷出現(xiàn),其中,關(guān)于利培酮增加腦血管意外風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道引起了廣泛的關(guān)注。這一嚴(yán)重的副作用將直接影響到其臨床應(yīng)用。 考慮到非典型抗精神病藥較好的療效以及在臨床應(yīng)用的廣泛程度,對(duì)這類(lèi)藥物與腦血管意外的關(guān)系進(jìn)行研究,甚至制定個(gè)體化治療方案就顯得十分必要。目前,關(guān)于利培酮增加腦血管意外風(fēng)險(xiǎn)的大部分報(bào)道均為臨床調(diào)查研究,缺乏直接證據(jù),機(jī)制也不明確,故一直存在爭(zhēng)論,關(guān)于利培酮是否會(huì)誘發(fā)腦卒中,直到現(xiàn)在也沒(méi)有定論。鑒于腦卒中的致命致殘的嚴(yán)重后果,在本研究中,我們擬通過(guò)利用動(dòng)物模型,明確利培酮對(duì)急性缺血性腦卒中是否有加重?fù)p害的作用,并做進(jìn)一步的機(jī)制研究。 實(shí)驗(yàn)一:急性實(shí)驗(yàn),觀察利培酮對(duì)SHR-SP急性大腦中動(dòng)脈閉塞手術(shù)后梗死面積的影響。 30只雄性SHR-SP,20-22周齡,隨機(jī)分成3組,每組10只,分別給予利培酮0,0.8和2.4 mg/kg一個(gè)月。然后進(jìn)行急性大腦中動(dòng)脈閉塞手術(shù),各給藥組和空白組進(jìn)行對(duì)比,觀察梗死面積占半腦面積的百分比是否有顯著性變化。 結(jié)果顯示,給予SHR-SP利培酮一個(gè)月并作急性大腦中動(dòng)脈閉塞手術(shù)后,相比空白組,給藥組的梗死面積占半腦面積的百分比有顯著的增加,而且隨著劑量的增加,梗死百分比也隨之增加。 實(shí)驗(yàn)二:長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn),觀察終生給予利培酮對(duì)SHR-SP生存時(shí)間的影響。 四月齡SHR-SP,45只,隨機(jī)分成3組,每組15只,終生分別給予利培酮0,0.8mg/kg/d,2.4mg/kg/d。將藥物按動(dòng)物每日的食料量摻入大鼠標(biāo)準(zhǔn)飼料中,動(dòng)物自行食用,不施加其它干預(yù)措施,長(zhǎng)期喂養(yǎng)。動(dòng)物自由飲水,三組動(dòng)物的室內(nèi)溫度、相對(duì)濕度及光照時(shí)間均相同。定時(shí)觀察,記錄動(dòng)物生存時(shí)間。 結(jié)果顯示,終生給予利培酮后,0.8mg/kg/d組大鼠的生存時(shí)間沒(méi)有明顯的變化,但是2.4mg/kg/d組的大鼠,生存時(shí)間明顯的縮短。 實(shí)驗(yàn)三:急性實(shí)驗(yàn),觀察利培酮對(duì)SHR和WKY急性大腦中動(dòng)脈閉塞手術(shù)后梗死面積的影響。 20只雄性SHR,20-22周齡,隨機(jī)分成2組,每組10只,分別給予利培酮0和2.4 mg/kg一個(gè)月。然后進(jìn)行急性大腦中動(dòng)脈閉塞手術(shù),給藥組和空白組進(jìn)行對(duì)比,觀察梗死面積是否有變化。WKY部分同SHR。 結(jié)果顯示,相比空白組,SHR大鼠的梗死面積有明顯的增加,而WKY組則沒(méi)有明顯的變化。 實(shí)驗(yàn)四:觀察一個(gè)月給予利培酮后,對(duì)大鼠血壓和體重的影響。20只雄性SHR-SP,20-22周齡,隨機(jī)分成2組,分別給予利培酮0和2.4 mg/kg/d一個(gè)月,然后觀察體重,用尾動(dòng)脈測(cè)壓法測(cè)量血壓。雄性SHR和雄性WKY進(jìn)行同樣的實(shí)驗(yàn)操作。 結(jié)果顯示,給予利培酮一個(gè)月后,大鼠的血壓和體重均沒(méi)有明顯的變化。實(shí)驗(yàn)五:利培酮對(duì)WKY大鼠炎癥指標(biāo)的影響。 培養(yǎng)WKY胎鼠大腦皮層小膠質(zhì)細(xì)胞,分別給予利培酮0, 0.3, 1, 3, 30μM,觀察利培酮對(duì)正常的小膠質(zhì)細(xì)胞以及內(nèi)毒素誘導(dǎo)炎癥模型后的小膠質(zhì)細(xì)胞的影響。 結(jié)果表明,不管是對(duì)正常的小膠質(zhì)細(xì)胞,還是對(duì)內(nèi)毒素誘導(dǎo)炎癥模型后的小膠質(zhì)細(xì)胞,利培酮均沒(méi)有促進(jìn)炎癥的作用。 實(shí)驗(yàn)六:利培酮對(duì)WKY和SHR-SP大鼠氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響。 雄性WKY大鼠,20-22周齡,6只,隨機(jī)分為2組,每組3只,分別給予利培酮0和2.4 mg/kg/d一個(gè)月,然后做急性大腦中動(dòng)脈閉塞手術(shù),24小時(shí)后處死取腦,切割出同側(cè)且包含梗死部位的體積大致相等的腦組織,測(cè)量SOD和GSH-Px的活力以及MDA的含量。 結(jié)果表明,利培酮對(duì)WKY和SHR-SP大鼠氧化應(yīng)激各指標(biāo)的活力均沒(méi)有顯著的影響。 實(shí)驗(yàn)七:利培酮對(duì)大鼠大腦皮層神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的影響 培養(yǎng)大鼠大腦皮層神經(jīng)元,觀察利培酮對(duì)SHR-SP和WKY大腦皮層神經(jīng)元的毒性,劑量分別為0, 30, 60, 90, 120, 150μM(n=6)。先用MTT法測(cè)量,然后根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果,再用流式細(xì)胞術(shù)加以驗(yàn)證和確認(rèn),劑量分別為0, 30, 60, 90μM(n=6)。由此確認(rèn)不能產(chǎn)生細(xì)胞毒性的劑量為0, 30, 60, 90μM。 分別制作雙氧水誘導(dǎo)凋亡模型和氧氣-葡萄糖剝奪凋亡模型,觀察利培酮對(duì)大腦皮層神經(jīng)元凋亡模型的影響。先用MTT法測(cè)量利培酮對(duì)WKY和SHR-SP兩種模型凋亡神經(jīng)元的影響(n=6),再用流式細(xì)胞術(shù)和TUNEL檢測(cè)利培酮對(duì)雙氧水造模WKY,SHR和SHR-SP三種凋亡神經(jīng)元的影響,以確定利培酮對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生影響是否與血壓因素有關(guān)。 結(jié)果顯示,在劑量0, 30, 60, 90μM時(shí),利培酮不能產(chǎn)生細(xì)胞毒性。在這三個(gè)劑量下,不管是MTT法,流式細(xì)胞術(shù)還是TUNEL,都可檢測(cè)到利培酮能夠明顯的促進(jìn)SHR-SP和SHR的細(xì)胞凋亡,而對(duì)WKY沒(méi)有影響或者影響很小。實(shí)驗(yàn)八利培酮對(duì)大腦超顯微結(jié)構(gòu)的影響 雄性SHR-SP,6只,20-22周齡,隨機(jī)分成2組,每組3只,分別給予利培酮0和2.4 mg/kg/d一個(gè)月。同樣,雄性WKY,數(shù)目、分組和給藥與SHR-SP相同。一個(gè)月后,用日立H-7000電子透射顯微鏡觀察兩組腦部超顯微結(jié)構(gòu)的不同之處,以觀察利培酮對(duì)兩種大鼠大腦超顯微結(jié)構(gòu)的影響。 另外,取雄性WKY和SHR-SP,數(shù)目、分組和給藥均與上述相同。一個(gè)月后,施行急性大腦中動(dòng)脈閉塞手術(shù),同樣用電鏡觀察腦部超顯微結(jié)構(gòu),以觀察利培酮是否會(huì)加重腦梗死的損害。 結(jié)果顯示,喂養(yǎng)利培酮一個(gè)月后,SHR-SP和WKY的微血管內(nèi)皮細(xì)胞空泡化,線粒體損傷,染色質(zhì)聚積,溶酶體增加。再施行急性大腦中動(dòng)脈閉塞手術(shù),空白組本身有一定損害,但給藥組的腦部損害比空白組更加嚴(yán)重。 結(jié)論:1.利培酮能夠增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)性。2.利培酮的這一不良作用建立在高血壓基礎(chǔ)上。3.利培酮能夠增加Bax的表達(dá),進(jìn)而通過(guò)線粒體途徑,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡,最終增加高血壓大鼠的腦卒中易感性。4.利培酮還能損傷大腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞,影響血管通透性和管壁彈性。
【圖文】：

第二軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文素化生理鹽水回推導(dǎo)管中的血液后，經(jīng)轉(zhuǎn)動(dòng)裝置和灌注三通管與壓力換能器連接。同時(shí)灌注三通管與恒速推注泵連接，以 1μl/min 的速度推注 20IU/ml 肝素化等滲葡萄糖溶液。整個(gè)管道系統(tǒng)應(yīng)排凈氣泡以免影響血壓波形。每搏血壓信號(hào)經(jīng)壓力換能器轉(zhuǎn)換為電信號(hào)，經(jīng)生理記錄儀放大，由計(jì)算機(jī)實(shí)時(shí)記錄每搏收縮壓(systolic blood pressure, SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure, DBP)、心動(dòng)間期(heart period, HP)等。血壓和心動(dòng)間期分別以特定要求時(shí)間內(nèi)連續(xù)每搏血壓及心動(dòng)間期的均值表示，血壓波動(dòng)性(blood pressure variability, BPV)，以及心動(dòng)間期變異性(heart period variability, HPV)則分別用相同特定時(shí)間內(nèi)連續(xù)每搏血壓及心動(dòng)間期的標(biāo)準(zhǔn)差表示。具體見(jiàn)圖 2。士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 2011年 第09期 醫(yī)藥衛(wèi)生科技輯

計(jì)算機(jī)化清醒自由活動(dòng)小鼠血壓連續(xù)監(jiān)測(cè)系（10μg/kg），使血壓升高 20-40mmHg，量出 BRS 的基礎(chǔ)步驟。心動(dòng)周期，提取血壓與心動(dòng)間期數(shù)據(jù)，并 EXCEL 文件，應(yīng)用快捷鍵“Ctrl+w”小值到最大值后 6 個(gè)數(shù)據(jù)的包含 SBP 和移至 D、E 兩列，使得最左下腳的數(shù)據(jù)定行程序化分析的關(guān)鍵步驟。b”作 X、Y 散點(diǎn)圖和直線回歸，出現(xiàn) 7 個(gè)，心動(dòng)間期為縱坐標(biāo)的，，并包括依次后退直線的斜率即為 BRS。。，涉及到 EXCEL 和 TXT 數(shù)據(jù)保存的問(wèn)
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類(lèi)號(hào)】：R749.3

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本文編號(hào)：2619527