【摘要】：DYRK1A是一種保守性的蛋白激酶(1),有關(guān)實驗已經(jīng)證實在阿爾茨海默病(AD)跟唐氏綜合癥(DS)患者中它與學習記憶的損傷有關(guān)(2)。DYRK1A位于21號染色體DS關(guān)鍵區(qū)域(3,4),是DYRK家族的一種,DYRK1A可以在酪氨酸自身磷酸化,但是磷酸化的底物只能是絲氨酸和蘇氨酸。通過磷酸化NFAT的SP位點,DYRK1A可以與磷酸酶1的調(diào)節(jié)因子(RCAN1)相互作用,并且可以抵消磷酸酶在NFAT信號通路的調(diào)節(jié)作用(5,6)。DYRK1A的底物包括轉(zhuǎn)錄因子(FKHR/FOXOl, STAT3,CREB1),剪切因子(CyclinL2,SF381,SF2/ASF),蛋白合成抑制因子eIF2Bε,酪氨酸激酶信號受體的拮抗劑SPRY2和在突觸功能中參與的蛋白,例如發(fā)動蛋白,兩性蛋白,突觸伸蛋白,a-同型核蛋白和Hip2(7-12)。轉(zhuǎn)基因小鼠過表達DYRK1A呈現(xiàn)成熟的延遲并有運動技巧獲得上和空間學習的損傷(13,14)。Dyrk1a敲出的小鼠是胚胎的致死因子,并且減少出生后的生存能力,身體尺寸變小和Dyrk1a雜合子神經(jīng)行為的異常表示DYRK1A的重要和非冗余角色在神經(jīng)發(fā)育中(15,16)。然而,DYRK1A的調(diào)節(jié)在神經(jīng)發(fā)育中的功能和分子機理還不清楚。 肌細胞增強因子2(MEF2)轉(zhuǎn)錄因子在細胞外信號傳遞給基因組中和在一系列的基因程序啟動中(細胞分化、增殖、形態(tài)發(fā)生、生存和凋亡)起重要角色(17)。MEF2蛋白屬于保守性的MADA(MCM1, agamous, deficiens, serum response factor)轉(zhuǎn)錄因子家族(18)。釀酒酵母,果蠅,秀麗隱桿線蟲有簡單的MEF2基因,然而脊椎動物有Mef2a,b,c,d四個基因(18)。MEF2因子的N-末端包含一個高度保守的MADS-box和一個緊鄰的序列命名為MEF2區(qū)域。MEF2蛋白C-末端區(qū)域作為轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域,從屬于復雜的可變剪切模式(19-21)。MEF2蛋白(2A,2D,2C,2D)(21-25)通過獨特的基因編碼并且在多個組織和細胞(肌肉細胞,神經(jīng)元,淋巴細胞)中表達。最近報道顯示MEF2通過激酶和鈣離子信號途徑調(diào)節(jié)(26-29),還有報道說cdk5可以磷酸化MEF2D使第444位絲氨酸遲鈍,因此抑制它的活性,它的磷酸化可以誘導神經(jīng)元凋亡通過抑制促進生存的能力(30)。與此一致的,有報告顯示DYRK1A含量升高在DS病人中。因此我們認為DYRK1A可以實現(xiàn)它的功能在神經(jīng)發(fā)育中通過調(diào)節(jié)的MEF2D表達。 在最近的研究中,我們發(fā)現(xiàn)MEF2D可以激活DYRK1A轉(zhuǎn)錄通過MEF2,位點在人的DYRK1A啟動子的-262bp到-248bp處,DYRK1A可以上調(diào)MEF2D蛋白表達和減少它的轉(zhuǎn)錄活性,因此形成了一個負反饋循環(huán)在調(diào)節(jié)DYRK1A表達中。我們研究也發(fā)現(xiàn)DYRK1A和MEF2D相互作用在神經(jīng)發(fā)育中起至關(guān)重要的角色。
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2012
【分類號】：R749.16;R596.1

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本文編號：2515592