【摘要】：重性抑郁障礙(Major depressive disorder, MDD)是一種常見的慢性復(fù)發(fā)性精神疾病,具有終生高患病率、高復(fù)發(fā)率、高自殺率和高疾病負擔(dān)等特點。盡管大量的家系研究、雙生子和寄養(yǎng)子研究表明MDD是一種遺傳性疾病,但是基于以往多種假說的研究均難以完企闡明具體發(fā)病機制。近年來興起的全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-wide association study, GWAS)方法,由于是從全基因組水平來探尋復(fù)雜疾病的發(fā)病機理而不需基于任何的疾病發(fā)生假說,已成功新發(fā)現(xiàn)了一些與人類復(fù)雜性疾病或性狀相關(guān)聯(lián)的遺傳變異,為進一步探索人類復(fù)雜性疾病發(fā)生機制提供了線索。自2008年以來有關(guān)MDD的GWAS研究也相繼見報。 由于日前對于MDD的GWAS研究主要集中于歐洲人群,而不同人群可能具有不同的等位基因頻率及不同的連鎖不平衡區(qū)域,因此,MDD的GWAS的研究結(jié)果有必要在中國人群中進行再分析。另外,由于MDD是一種多基因復(fù)雜疾病,其發(fā)病可能涉及基因-基因相互作用、基因內(nèi)部位點間的相互作用、基因-環(huán)境相互作用等因素,因此在結(jié)果分析時應(yīng)對多因素相互作用的現(xiàn)象予以關(guān)注。 本課題組前期工作已系統(tǒng)地對GWAS研究提示的陽性基因在中國漢族人群中進行驗證。在543例MDD患者和524例正常對照中分析了16個GWAS研究提示的陽性基因,發(fā)現(xiàn)EHD3、FREM3和PTPRR三個基因與MDD相關(guān)�；谇捌诘墓ぷ骰A(chǔ),本研究在519例MDD患者和468例對照中,對EHD3、FREM3和PTPRR基因進行全基因覆蓋的系統(tǒng)篩查,分析這些基因以及基因間或位點間的相互作用與疾病發(fā)生的關(guān)系。同時,對517例患者進行了漢密頓抑郁量表和漢密頓焦慮量表的評定,然后對47例患者進行了認知功能的評定,研究基因與MDD臨床癥狀和內(nèi)表型的關(guān)系。 結(jié)果顯示,PTPRR基因的rs1513105與MDD顯著相關(guān),其C等位基因(p=0.0027)和C/C基因型(p=0.01)可以提高MDD的易感性。以性別分層后,rs1513105在女性樣本中也顯示出與MDD相關(guān),其C等位基因(p=0.00044)和C/C基因型(p=0.0036)可以顯著提高MDD的易感性,而在男性樣本中卻不存在這種相關(guān)性；EHD3基因的rs619002和rs644926也顯示出這種性別特異性效應(yīng),其僅在女性樣本中與MDD相關(guān)。 基因-基因相互作用分析顯示,EHD3基因的兩個陽性SNPs位點rs619002和rs644926分別與FREM3基因的5個SNPS位點的組合均與疾病顯著相關(guān),其中,以rs619002(EHD3)-rs1112714(FREM3)(p=0.0059)組合和rs644926(EHD3)-rs13130123(FREM3)(P=0.007)組合最為顯著,其rs619002(G)-rs1112714(T)（p=4.02×10-6)組合和rs644926(A)-rs11938298(G)(p=3.85×10-6)組合顯著降低疾病發(fā)生的風(fēng)險。進一步分析發(fā)現(xiàn),在攜帶rs619002-G等位基因和攜帶rs644926-A等位基因的樣本中,FREM3基因的5個SNPs位點的基因型頻率在患者和對照間均有顯著性差異,其中以rs11938298最為顯著(rs619002-rs11938298：p=0.00049；rs644926-rs11938298：p=0.0001)；而在攜帶rs619002-A/A基因型和rs644926-G/G基因型的樣本中,FREM3基因的5個SNPs位點的基因型頻率在患者和對照間不存在顯著差異。同樣,在分析MDD的臨床表型時也發(fā)現(xiàn)相同的效應(yīng).這些結(jié)果提示EHD3基因的rs619002和rs644926與FREM3基因的5個SNPs位點在疾病與入睡困難表型的發(fā)生過程中存在上位效應(yīng)。 MDD內(nèi)表型分析顯示,EHD3基因的rs3769621與MDD患者操作能力和記憶功能障礙顯著相關(guān)；FREM3基因的rs1553067與MDD患者言語能力障礙顯著相關(guān)：PTPRR基因的rs2203231與MDD患者記憶功能障礙顯著相關(guān)。 本研究在遺傳學(xué)層面發(fā)現(xiàn),EHD3對FREM3基因的上位效應(yīng)可能在MDD及其入睡困難癥狀臨床表型的發(fā)生過程中具有重要作用；PTPRR基因可能在MDD的發(fā)生過程中具有性別特異的作用：這三個基因可能也與MDD的操作能力、言語能力以及記憶功能障礙相關(guān)聯(lián)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號】：R749.4

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本文編號：2484422