發(fā)布時間：2019-01-11 13:51

【摘要】：關(guān)于精神分裂癥發(fā)生的確切機制至今仍不清楚,但多數(shù)研究認為和中樞神經(jīng)遞質(zhì)代謝的紊亂失衡有關(guān),同時最近研究表明,精神分裂癥患者糖、脂代謝異常率、代謝綜合征發(fā)生率顯著高于普通人群,提示精神分裂癥并非單純只是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病,而更可能是全身性的系統(tǒng)疾病。 為從系統(tǒng)代謝物的角度,更加全面地探討精神分裂癥的發(fā)病和治療機制,本課題采用基于超高效液相-串聯(lián)質(zhì)譜(UPLC-MS/MS)和氫核磁共振(1H NMR)的代謝組學技術(shù)進行了以下研究：(1)服用利培酮的精神分裂癥病人血漿、尿液中單胺類與氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)代謝狀況與正常人之間的差異,治療前后的變化,以及與臨床精神癥狀的相關(guān)性研究；(2)利用代謝組學多元統(tǒng)計方法對精神分裂癥病人血漿、尿液中神經(jīng)遞質(zhì)的代謝輪廓進行分析并構(gòu)建數(shù)學模型；(3)使用UPLC-MS/MS對入組的病人血漿、尿液中的代謝物進行全掃描分析,考察機體在利培酮治療期間代謝譜的動態(tài)變化,以及首發(fā)與復發(fā)病人的代謝輪廓差異；(4)采用UPLC-MS/MS和1H NMR對首發(fā)精神分裂癥患者樣品進行系統(tǒng)全面的代謝組學掃描分析,篩選反映疾病與利培酮治療的生物標示物,并考察其變化趨勢。 研究結(jié)果表明：(1)精神分裂癥病人與正常人血漿、尿液中神經(jīng)遞質(zhì)的代謝均存在顯著差異,有些差異只存在于精神分裂癥的亞組之中,血漿中神經(jīng)遞質(zhì)的代謝與臨床癥狀的相關(guān)性更好,尿液中神經(jīng)遞質(zhì)代謝的差異更顯著；(2)利培酮治療后使血漿、尿液中神經(jīng)遞質(zhì)的代謝輪廓逐漸向正�；謴�,并且構(gòu)建的相關(guān)數(shù)學模型可用于精神分裂癥的診斷和亞型辨別；(3)UPLC-MS/MS對精神分裂癥病人血漿和尿液的掃描數(shù)據(jù)表明,精神分裂病人與正常人機體的整體代謝狀況在未服藥之前便已存在著差異,并且在利培酮治療的過程中這種差異非但沒有減小,反而有逐漸擴大的趨勢。首發(fā)與復發(fā)精神分裂癥患者在整個治療過程中代謝輪廓均存在顯著性差異,但它們的差異隨著藥物治療的進行在逐漸縮小；(4)通過對首發(fā)精神分裂癥病人血漿和尿液的UPLC-MS/MS和1H NMR代謝組學研究,鑒定出的生物標示物有丙氨酸、纈氨酸、甘氨酸、葡萄糖、乳酸、脂蛋白、不飽和脂肪酸、脂質(zhì)、乙酰乙酸、3-羥基丁酸、磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰膽堿、檸檬酸、α-酮戊二酸、肌酸、肌酐、尿酸、牛磺酸、馬尿酸、氧化三甲胺、3-吲哚丁酸和孕二醇,提示可能精神分癥病人機體的氨基酸代謝、糖代謝、脂質(zhì)代謝和能量代謝均有異常,并且存在著氧化應激、腸道微菌群紊亂和內(nèi)分泌失調(diào)的狀況。 通過本課題對利培酮治療精神分裂癥患者的代謝組學研究,從另一角度描繪了現(xiàn)在臨床抗精神病治療所面臨的窘境：抗精神病藥物在改善精神分裂癥患者精神癥狀的同時,可能卻使他們的整體健康狀況逐漸惡化。
[Abstract]:The exact mechanism for the occurrence of schizophrenia is still unclear, but most studies have linked it to the imbalance in the metabolism of central neurotransmitters, and recent studies have shown that abnormal rates of glucose and lipid metabolism are present in schizophrenic patients. The incidence of metabolic syndrome is significantly higher than that of the general population, suggesting that schizophrenia is not merely a disease of the central nervous system, but is more likely to be a systemic disease of the whole body. In order to explore more comprehensively the pathogenesis and treatment mechanism of schizophrenia from the point of view of systemic metabolites, In this study, the following metabolic techniques were used based on ultra-high performance liquid-tandem mass spectrometry (UPLC-MS/MS) and hydrogen nuclear magnetic resonance (1H NMR): (1) Plasma of schizophrenic patients taking risperidone. The differences between the metabolism of monoamine and amino acid neurotransmitters in urine and normal subjects, the changes before and after treatment, and the correlation with clinical mental symptoms; (2) the metabolic profiles of neurotransmitters in plasma and urine of schizophrenic patients were analyzed and a mathematical model was established by using multivariate metabolic statistics. (3) UPLC-MS/MS was used to analyze the metabolites in plasma and urine of patients with Risperidone. The dynamic changes of metabolic spectrum during risperidone therapy and the difference of metabolic profile between primary and recurrent patients were investigated. (4) UPLC-MS/MS and 1H NMR were used to analyze the first episode schizophrenia samples systematically and comprehensively. The biomarkers reflecting the disease and risperidone treatment were screened, and the change trend was investigated. The results showed that: (1) there were significant differences in the metabolism of neurotransmitters in plasma and urine between schizophrenic patients and normal subjects. The metabolism of neurotransmitters in plasma was more correlated with clinical symptoms, and the difference of metabolism of neurotransmitters in urine was more significant. (2) after treatment with risperidone, the metabolic profile of neurotransmitters in plasma and urine gradually recovered to normal, and the related mathematical model could be used for the diagnosis and subtype discrimination of schizophrenia. (3) UPLC-MS/MS scan data of plasma and urine in schizophrenic patients showed that the metabolic status of schizophrenic patients and normal people was different before taking drugs. The difference between risperidone and risperidone was not reduced, but gradually increased. There were significant differences in the profile of metabolism between first-episode and relapsed schizophrenia patients during the whole course of treatment, but the differences were gradually reduced with the drug therapy. (4) the UPLC-MS/MS and 1H NMR metabolites in plasma and urine of patients with first-episode schizophrenia were studied. The biomarkers identified were alanine, valine, glycine, glucose, lactic acid, lipoprotein, unsaturated fatty acids. Lipids, acetoacetic acid, 3-hydroxybutyric acid, phosphatidylcholine, lysophosphatidylcholine, citric acid, 偽 -ketoglutaric acid, creatinine, uric acid, taurine, hippuric acid, trimethylamine oxide, 3-indolebutyric acid and pregnancy, It suggested that the metabolism of amino acid, glucose, lipid and energy were abnormal in the patients with psychosis, and there were oxidative stress, intestinal microflora disorder and endocrine disorder. Based on the metabolic study of risperidone in the treatment of schizophrenia, the dilemma of clinical antipsychotic treatment is described from another angle: antipsychotic drugs can improve the mental symptoms of schizophrenic patients at the same time. It may worsen their overall health.
【學位授予單位】：中南大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2012
【分類號】：R749.3

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本文編號：2407205