【摘要】：阿爾茨海默病的非轉基因鼠模型（icv-STZ鼠）：與轉基因鼠模型（3xTg-AD鼠）的異同點 背景阿爾茨海默�。ˋlzheimer’s Disease, AD）可以被分為散發(fā)性AD和家族性AD。絕大多數(shù)AD病例是散發(fā)性的，其發(fā)病原因非常多元化，包括環(huán)境因素，基因和代謝功能等，而家族性AD主要是由于早老素（presenilin，PS）或者是β淀粉樣蛋白前體蛋白（amyloid-β precursor protein, APP）基因突變所致。目前，使用非常廣泛的一個FAD動物模型是3xTg-AD轉基因鼠。這種小鼠具有突變的人PS1， APP, tau基因。但是這個領域仍需要建立針對不同AD發(fā)病機制的的動物模型。只有這樣，各種可能的治療AD的藥物才能在合適的動物模型上進行臨床前期研究。 方法經(jīng)側腦室注射鏈脲霉素(streptozocin，STZ)，建立SAD小鼠模型(icv-STZ小鼠)。在本研究中，我們比較了icv-STZ小鼠與3xTg-AD小鼠在情感，，認知行為學，生化以及免疫組化上的異同點。 結果我們發(fā)現(xiàn)，兩種模型小鼠都存在探索行為活躍，學習及記憶障礙。兩種模型小鼠腦內都存在著神經(jīng)炎性反應，突觸蛋白的改變，胰島素通路的異常，以及高度磷酸化的tau。但是，在icv-STZ小鼠腦內，神經(jīng)炎性反應更加明顯，而在3xTg-AD小鼠腦內，高度磷酸化的tau尤為顯著。 結論這些發(fā)現(xiàn)證實了icv-STZ小鼠與3xTg-AD小鼠在行為學和神經(jīng)病理上的異同點。將為AD藥物的研發(fā)在選擇動物模型上提供指導。 散發(fā)性(icv-STZ小鼠)與家族性(3xTg-AD小鼠)阿爾茨海默病小鼠模型腦內AD相關基因的比較 研究背景阿爾茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）可以被分為散發(fā)性AD（Sporadic AD, SAD）以及家族性AD（Familial AD, FAD）。絕大多數(shù)的AD病例都是散發(fā)性的，其發(fā)病原因可能是多病因的，包括環(huán)境，基因和代謝因素。而FAD主要是由于早老素（Presenilin, PS）和β淀粉樣前體蛋白(amyloid-β precursorprotein, APP)基因的突變所致。目前，使用非常廣泛的一個FAD動物模型是3xTg-AD轉基因鼠。這種小鼠具有突變的人PS1， APP, tau基因。而另外還有一種非轉基因動物模型，即經(jīng)側腦室給予注射鏈脲霉素(streptozocin，STZ)，建立的模型(icv-STZ小鼠)具有SAD的很多特征，得到了越來越多的關注。盡管這兩種模型目前都得到了廣泛的關注和應用，其在基因表達上的異同點，仍未有研究。 方法我們通過定量PCR比較了icv-STZ小鼠與3xTg-AD小鼠在海馬以及皮層的84個AD相關基因的表達情況。這些基因涉及APP的處理，tau/細胞骨架蛋白，突觸功能，凋亡以，自噬，AD相關激酶，糖代謝，胰島素通路以及mTOR通路。 結果我們發(fā)現(xiàn)，在以上所列的范圍內，兩種模型各有大約有20來個基因的表達發(fā)生了改變。很多基因的改變與已經(jīng)被報道的在AD大腦內的改變一致。海馬絕大多數(shù)有變化的基因為下調，這兩種小鼠模型皮層的基因表達改變差異性更大，在3xTg-AD小鼠內，與突觸相關的基因改變較多，而在icv-STZ小鼠內，與胰島素通路以及糖代謝相關的基因下調更明顯。 結論我們的研究證實了icv-STZ小鼠與3xTg-AD小鼠在AD相關基因表達上的異同點，并提供了非常詳細的資料。此項研究也為將來基于此兩種小鼠模型而進行的AD藥物研究提供參考與指導。 經(jīng)側腦室注射鏈脲霉素進一步加重了3xTg-AD小鼠的認知功能障礙以及其他腦功能異常 目的研究代謝異常在AD疾病發(fā)生發(fā)展中的作用 方法我們將鏈脲霉素(streptozocin，STZ)（一種經(jīng)腹腔注射可以誘導動物糖尿病的藥物）注射到6個月齡的3xTg-AD小鼠側腦室，3-6周后，研究其認知功能改變，tau的磷酸化，Aβ的聚集以及其他相關的生化改變。 結果我們發(fā)現(xiàn)，STZ加重了3xTg-AD小鼠的短時記憶以及長時空間記憶障礙。我們還發(fā)現(xiàn)，STZ注射后，3xTg-AD小鼠的海馬tau磷酸化水平進一步增高，腦內胰島素通路異常，突觸蛋白水平降低，以及β淀粉樣蛋白水平改變。我們還通過定量PCR檢測與AD相關的84個基因的表達情況，這些基因涉及APP的處理，tau/細胞骨架蛋白，突觸功能，凋亡以，自噬，AD相關激酶，糖代謝，胰島素通路以及mTOR通路。其中有20個基因的表達水平發(fā)生了變化。 結論這些結果提示了STZ可以損害3xTg-AD小鼠腦內的代謝以及其他細胞信號通路，證實了代謝損傷在AD疾病中的作用。 經(jīng)鼻吸入胰島素減輕了propofol麻醉3xTg-AD小鼠引起的tau高度磷酸化 目的探索經(jīng)鼻吸入胰島素對propofol導致的3xTg-AD小鼠tau高度磷酸化的影響。 方法我們通過給予3xTg-AD經(jīng)鼻吸入（intranasal delivery, IND）胰島素7天，于第七天IND結束后30分鐘，給予propofol注射麻醉，麻醉后通過免疫蛋白印跡檢測tau的磷酸化水平，相關激酶磷酸酶的激活，以及胰島素信號通路的改變。 結果我們發(fā)現(xiàn)，propofol麻醉后30分鐘，引起了tau在Thr181, Ser199, Thr205,Thr212, Thr231, Ser262/356, Ser396/404, Ser409位點的高度磷酸化，2小時候仍然存在。胰島素IND增強了胰島素信號通路各分子的表達與活性，降低了tau在Thr212, Ser262/356, Ser396/404, Ser409位點的磷酸化。同時胰島素IND抑制了某些激酶的表達與激活，以及促進了PP2A的表達與激活。 結論我們的發(fā)現(xiàn)為術后認知功能障礙提供了可能的預防治療途徑
[Abstract]:......
【學位授予單位】：華中科技大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2013
【分類號】：R749.16

【共引文獻】

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本文編號：2300867