本文選題：前扣帶回 + 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子��； 參考：《中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)》2013年博士論文

【摘要】：情感障礙是一類與情緒調(diào)節(jié)紊亂相關(guān)的疾病,約有17%的人會在一生中的某段時間受其影響,造成了嚴重的個人、社會和經(jīng)濟負擔(dān)。近年來研究發(fā)現(xiàn),情感障礙患者背外側(cè)前額葉皮層和前扣帶回的結(jié)構(gòu)和功能均發(fā)生明顯改變,而抗抑郁治療能夠減弱或者逆轉(zhuǎn)這些異常變化。但是其生物學(xué)機制一直不明。本研究使用實時定量PCR的方法,檢測情感障礙患者死后背外側(cè)前額葉皮層和前扣帶回灰質(zhì)中已知參與情緒調(diào)節(jié)的關(guān)鍵基因的mRNA水平。情緒障礙患者包含雙相情感障礙和重度抑郁癥患者。對一些重要分子的改變,采用免疫組織化學(xué)的方法進一步驗證。對于可能的分子機制和因果關(guān)系采用體外細胞培養(yǎng)和分子生物學(xué)的方法展開探索。主要發(fā)現(xiàn)如下： 1)在情感障礙患者的背外側(cè)前額葉和/或前扣帶回中,視黃酸信號通路的一些重要分子的mRNA水平顯著下降。同時伴隨BDNF和TrkB mRNA表達下調(diào)。對照組前扣帶回中,視黃酸受體a (RARa)和TrkB的mRNA水平呈正相關(guān)關(guān)系,但是這種正相關(guān)在抑郁癥患者中卻不存在,提示情感障礙患者的RARa和TrkB的某種相互作用發(fā)生了變化。免疫組化結(jié)果證明該兩種受體在前扣帶回中共存于同一神經(jīng)元中,體外染色質(zhì)免疫沉淀檢測和雙熒光素酶報告基因檢測表明,RARa通過結(jié)合一個潛在的視黃酸反應(yīng)元件激活TrkB啟動子。 2)在情感障礙組的前扣帶回和/或背外側(cè)前額葉中,鹽皮質(zhì)激素受體(MR)的轉(zhuǎn)錄水平顯著下調(diào),而糖皮質(zhì)激素受體(GR)α和MR mRNA水平的比值則有上升。有趣的是,背外側(cè)前額葉和下丘腦室旁核(PVN) MR mRNA水平呈顯著的負相關(guān),同時GRa/MR比值也在兩個區(qū)域內(nèi)呈負相關(guān)關(guān)系。已知,前額葉可抑制下丘腦—垂體—腎上腺(HPA)軸的功能活動,前額葉和下丘腦MR的改變,為揭示抑郁癥患者HPA軸活性過度升高提供了分子病理學(xué)的依據(jù)。 3)重度抑郁癥患者前扣帶回中,細胞色素P45017A1(CYP17A1) mRNA水平顯著下調(diào),而羥基類固醇磺基轉(zhuǎn)移酶2A (SULT2A) mRNA水平明顯上調(diào),表明DHEA和它的硫酸代謝物DHEA-S的水平發(fā)生了改變。免疫組化顯示前扣帶回中SULT2A和CYP17A1在神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞中都有表達。半定量結(jié)果顯示,重度抑郁癥患者中的CYP17A1陽性細胞的數(shù)量明顯減少。在背外側(cè)前額葉中,重度抑郁癥患者的SULT2A、11β-氫化類固醇脫氫酶(HSD11B1),雙向情感障礙患者的類固醇激素合成急性調(diào)節(jié)蛋白(StAR)的mRNA水平均明顯上升。 4)雙相情感障礙患者的前扣帶回中神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白α(GFAPα)的mRNA水平明顯上升。重度抑郁癥患者的前扣帶回中蛋白脂質(zhì)蛋白(PLP)和GFAP8的mRNA水平則明顯下降。有趣的是,在對照組的背外側(cè)前額葉中,GFAPα的mRNA在白天(10:01-22:00h)的表達水平顯著低于夜晚(22:01-10:00h),這一結(jié)果在另外一個大樣本的對照組中得到了證實。而GFAPα mRNA表達的晝夜節(jié)律現(xiàn)象在情感障礙患者的背外側(cè)前額葉中并不存在。GFAP免疫組化結(jié)果顯示,雙相情感障礙患者的前扣帶回中GFAP+信號光密度升高,而GFAP+信號覆蓋的面積百分比卻下降,提示GFAP標(biāo)記的細胞突起在雙相情感障礙患者的前扣帶回中可能發(fā)生了回縮。 綜上所述,本研究研究結(jié)果證明在情感障礙患者的背外側(cè)前額葉和／或前扣帶回中確實存在著與情緒調(diào)節(jié)密切相關(guān)的某些分子表達水平的變化,這些發(fā)現(xiàn)為揭示抑郁癥的發(fā)病機制提供了分子神經(jīng)病理學(xué)的直接證據(jù)。
[Abstract]:Emotional disorder is a kind of disease associated with emotion regulation disorder . Some 17 % of people will be affected by their influence in a lifetime , resulting in a serious personal , social and economic burden . In recent years , it has been found that the structure and function of the frontal cortex and anterior buckle in the back of the patients with affective disorder have changed obviously . However , the study has been carried out by means of real - time quantitative PCR .

1 ) In the patients with affective disorder , the mRNA levels of some important molecules of retinoic acid signaling pathway decreased significantly in the frontal and / or anterior gyrus of the patients with affective disorder . The mRNA levels of retinoic acid receptor a ( RARa ) and TrkB were positively correlated with the expression of BDNF and TrkB mRNA . However , the positive correlation was not present in the patients with depression , suggesting that the RARa and TrkB in patients with affective disorder had changed . Immunohistochemical results showed that RARa activated the TrkB promoter by binding a potential retinoic acid response element .

2 ) There was a significant negative correlation between the levels of glucocorticoid receptor ( GR ) 偽 and MR mRNA in the anterior and / or back lateral frontal lobes of the affective disorder group , while the ratio of glucocorticoid receptor ( GR ) 偽 and MR mRNA increased . Interestingly , the frontal lobe inhibited the function activity of the hypothalamus - pituitary - adrenal ( HPA ) axis , the changes of the frontal lobe and the hypothalamic MR , and provided a molecular pathology basis for revealing the excessive increase of HPA axis activity in patients with depression .

3 ) The mRNA level of cytochrome P450 17A1 ( CYP17A1 ) was down - regulated in patients with severe depression , and the mRNA level of hydroxysteroid sulfotransferase 2A ( SULT2A ) was significantly increased , indicating that the levels of CYP17A1 positive cells were significantly decreased in patients with severe depression .

The expression level of GFAP - 偽 mRNA was significantly lower in the control group than in the control group ( 22 : 01 - 10 : 00h ) . The results showed that the expression of GFAP - 偽 mRNA was significantly lower in the control group than in the control group ( 22 : 01 - 10 : 00h ) .

In conclusion , the results of this study demonstrate that there is indeed a change in the level of expression of certain molecules that are closely related to mood regulation in the dorsolateral forehead and / or anterior ulate gyrus of patients with affective disorder . These findings provide direct evidence of molecular neuropathology for the pathogenesis of depression .
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R749.4

【共引文獻】

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本文編號：2067193