發(fā)布時間：2018-06-22 19:50

  本文選題：ErbB4 + NRG1��； 參考：《南昌大學》2016年博士論文

【摘要】：精神分裂癥(Schizophrenia,SZ)是一種神經系統(tǒng)功能紊亂疾病,表現(xiàn)為大腦基本功能(如感覺、情緒、判斷力等)異常,出現(xiàn)幻聽、思維混亂、缺乏快感及認知功能障礙。由神經系統(tǒng)發(fā)育過程中的功能異常所導致的神經信息傳遞和突觸可塑性的紊亂,被認為是精神分裂癥的主要病征之一。神經調節(jié)素1(Neuregulin 1,NRG1)及其受體類表皮生長因子4(ErbB4)是精神分裂癥易感基因。目前已知NRG1/ErbB4信號通路通過調控大腦皮質神經元遷移、分化和突觸整合等過程,參與大腦皮質內的信息傳遞和腦高級功能,但該信號通路如何調控大腦皮質神經環(huán)路的發(fā)生發(fā)育及其內在機制卻不甚清楚。已知ErbB4特異性表達在中間神經元中。一般認為,全長NRG1剪切生成活性NRG1配體,結合ErbB4并激活受體酪氨酸激酶活性,及其胞內下游信號通路,調控突觸傳遞和神經系統(tǒng)發(fā)育。本文以ErbB4為研究靶點,探討精神分裂癥易感基因ErbB4是否調控大腦皮質中不同類型突觸的形成?這些調控作用是否依賴ErbB4激酶活性?其內在機制是什么?本文第一部分利用ErbB4基因敲除小鼠、ErbB4報告基因小鼠和ErbB4酪氨酸激酶結構域基因突變(T796G-ErbB4)小鼠,通過細胞培養(yǎng)、免疫組織化學、免疫印跡及分子和生物化學等方法,在體內體外詳細地研究了ErbB4對小鼠大腦皮質不同類型突觸發(fā)生發(fā)育的調控作用。結果表明:1)敲除ErbB4,不影響錐體神經元上興奮性突觸發(fā)育,也不影響中間神經元上抑制性突觸發(fā)育。2)敲除ErbB4,顯著抑制GABA能中間神經元上興奮性突觸,及其錐體神經元上抑制性突觸的發(fā)育。3)Erb B抑制劑AG1487和PD158780廣泛影響錐體神經元和中間神經元的突觸發(fā)生。4)利用1NMPP1特異性抑制ErbB4酪氨酸激酶,顯著抑制GABA能中間神經元上興奮性突觸形成,但錐體神經元和中間神經元上抑制性突觸的發(fā)育不受影響。提示錐體神經元上抑制性突觸的發(fā)育機制受ErbB4蛋白調控,但不依賴受體激酶活性。以上結果從突觸角度,研究了ErbB4及其激酶活性調控大腦皮質內多種類型突觸的發(fā)生發(fā)育。我們發(fā)現(xiàn)ErbB4對不同類型突觸發(fā)生和成熟的調控機制不同。提示在中樞神經系統(tǒng),尤其是大腦皮質內,存在于中間神經元上ErbB4通過多種不同調節(jié)方式,精密地調控錐體神經元的活動,參與大腦皮質內神經信息的傳遞和整合。這些結果從突觸水平上為研究精神分裂癥的發(fā)病機制提供了實驗學依據,也為開發(fā)治療精神分裂癥疾病的臨床藥物提供了新思路。精神分裂癥受遺傳、心理和環(huán)境等影響,其病因和發(fā)病機制還不十分清楚。一種普遍被接受的觀點是精神分裂癥與多基因細小突變協(xié)同作用相關。TMEM108,編碼跨膜蛋白108(TMEM108),也是精神分裂癥易感基因之一。然而,我們對TMEM108卻知之甚少。本文第二部分利用TMEM108基因敲除Lac Z基因敲入小鼠(TMEM108-/-)對TMEM108在小鼠大腦中的表達分布和功能做了一系列研究。結果表明:1)TMEM108集中表達在大腦海馬齒狀回,并受發(fā)育調控;2)TMEM108-/-小鼠齒狀回顆粒細胞的成熟樹突棘數(shù)量減少;3)TMEM108-/-小鼠齒狀回的突觸傳遞受損,且顆粒細胞m EPSCs的幅度減小,主要是由于AMPA受體介導的電流減少;4)TMEM108可與AMPA受體亞基Glu A2相互作用,并調節(jié)其在膜上的表達。這些結果表明,TMEM108可調控海馬齒狀回興奮性突觸的成熟和功能,可能為精神分裂癥的發(fā)病機制提供新視角。
[Abstract]:Schizophrenia (SZ) is a nervous system disorder characterized by abnormal brain function (such as sensation, emotion, judgment, etc.), auditory hallucination, confusion, lack of pleasure and cognitive dysfunction. Neural information transmission and synaptic plasticity are caused by dysfunction of the nervous system. Disorder, considered as one of the major signs of schizophrenia. Neuromodulin 1 (Neuregulin 1, NRG1) and its receptor class epidermal growth factor 4 (ErbB4) are susceptibility genes for schizophrenia. Currently, the NRG1/ErbB4 signaling pathway is known to participate in the information transmission in the cerebral cortex by regulating the migration, differentiation, and synaptic integration of the cerebral cortex neurons. It is not clear how the signaling pathway regulates the development and internal mechanism of the cerebral cortical nerve loop, but it is known that ErbB4 is specifically expressed in the intermediate neurons. It is generally believed that the full-length NRG1 shear generation of active NRG1 ligands, the binding of ErbB4 and the activation of the receptor tyrosine kinase, and the intracellular downstream signal Pathways, regulation of synaptic transmission and nervous system development. In this paper, ErbB4 is used as a target to explore whether schizophrenia susceptibility gene ErbB4 regulates the formation of different types of synapses in the cerebral cortex. Are these regulatory effects dependent on the activity of ErbB4 kinase? What is the intrinsic mechanism of this regulation? The first part of this article is the use of ErbB4 knockout mice, ErbB4 Probiotic mice and ErbB4 tyrosine kinase domain gene mutation (T796G-ErbB4) mice, through cell culture, immunohistochemistry, immunoblotting and molecular and biochemical methods, have studied in vitro and in vitro the regulatory effect of ErbB4 on the development of different types of sudden triggering in the cerebral cortex of mice. The results showed that: 1) knocking out ErbB4, Influence of excitatory synapse development on pyramidal neurons, nor inhibitory synapse development.2 in intermediate neurons, ErbB4, excitatory synapses on GABA intermediate neurons, and.3 of inhibitory synapses on pyramidal neurons. Erb B inhibitors AG1487 and PD158780 widely affect the process of pyramidal and intermediate neurons. Contact occurred.4) using 1NMPP1 specificity to inhibit ErbB4 tyrosine kinase, significantly inhibiting the formation of excitatory synapses on the GABA intermediate neurons, but the development of inhibitory synapses on the pyramidal and intermediate neurons is not affected. It suggests that the developmental mechanism of the inhibitory synapses on the pyramidal neurons is regulated by the ErbB4 protein, but does not depend on the receptor kinase activity. From the synaptic point of view, the results show that ErbB4 and its kinase activity regulate the occurrence and development of various types of synapses in the cerebral cortex. We have found that ErbB4 has different regulatory mechanisms for different types of synapses and maturation. It is suggested that ErbB4 exists in the central nervous system, especially in the cerebral cortex, through a variety of differences. These results provide an experimental basis for the study of the pathogenesis of schizophrenia, and provide a new idea for the development of clinical drugs for the treatment of schizophrenia. Schizophrenia is inherited. The causes and pathogenesis are not very clear in psychological and environmental effects. A widely accepted view is the synergistic effect of schizophrenia and multi gene mutation,.TMEM108, encoding transmembrane protein 108 (TMEM108), also one of the susceptibility genes of schizophrenia. However, we know little about TMEM108. The second part of this article is beneficial. The TMEM108 gene knocking Lac Z gene was knocked into mice (TMEM108-/-) to make a series of studies on the expression and function of TMEM108 in the brain of mice. The results showed that: 1) TMEM108 concentrated in the dentate gyrus of the brain, and was regulated by development; 2) the number of mature dendritic spines in the dentate granulocytes of TMEM108-/- mice decreased; 3) TMEM108-/- mice. The synaptic transmission of the dentate gyrus was damaged and the amplitude of M EPSCs in granular cells decreased, mainly due to the decrease of the AMPA receptor mediated current; 4) TMEM108 could interact with the AMPA receptor subunit Glu A2 and regulate its expression on the membrane. These results suggest that TMEM108 can regulate the maturation and function of the excitatory synapse of the dentate gyrus, which may be a spiritual component. The pathogenesis of cleft disease provides a new perspective.
【學位授予單位】：南昌大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R749.3

【相似文獻】

相關期刊論文 前10條

1 賀立新;盧大華;;海馬CA3區(qū)錐體神經元形態(tài)發(fā)育研究進展[J];亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥;2012年12期

2 周浩;劉燁;梁錦平;陳恒勝;邵建玲;;母子隔離應激增加幼鼠海馬CA1區(qū)錐體神經元的興奮性[J];第三軍醫(yī)大學學報;2010年13期

3 范玲玲;王紅偉;胡志紅;任愛紅;胡詠梅;楊東偉;;5-羥色胺-7受體激動劑對大鼠內側前額葉皮層錐體神經元電活動的影響[J];南京醫(yī)科大學學報(自然科學版);2013年07期

4 吳慶,任俊,陳助華,馮鑒強,陳培熹;孕烯酮硫酸酯對大腦皮層錐體神經元延遲整流型K~+通道的影響[J];生理學報;1997年04期

5 李建國;徐造誠;;腳趾截除后大鼠前扣帶回錐體神經元突觸傳遞持續(xù)性增強(英文)[J];山西醫(yī)科大學學報;2010年10期

6 劉宇煒;黃丹;陳曉青;許曉利;艾永循;;甘氨酸對大鼠前額葉皮質錐體神經元串連動作電位影響的研究[J];江漢大學學報(自然科學版);2012年06期

7 張兵,荔志云,王義萍,侯家驥;老年大鼠海馬CA1區(qū)錐體神經元的“空泡變性”的觀察[J];蘭州醫(yī)學院學報;1998年04期

8 張衛(wèi)鵬;史學峰;邢詠新;趙堪興;;發(fā)育期大鼠視皮層錐體神經元自發(fā)興奮性突觸后電流變化[J];天津醫(yī)科大學學報;2009年02期

9 郭艷艷;張曉楠;招明高;;BKCa通道對小鼠杏仁核錐體神經元興奮性的影響[J];神經解剖學雜志;2010年06期

10 張兵，侯家驥;大鼠海馬CA_1區(qū)錐體神經元在衰老過程中的超微結構變化[J];神經解剖學雜志;1995年03期

相關會議論文 前10條

1 江小芳;劉深泉;沈力;;錐體神經元拓撲結構的發(fā)放特性分析[A];第一屆全國神經動力學學術會議程序手冊 & 論文摘要集[C];2012年

2 劉宣亮;劉深泉;;大腦皮層回路中錐體神經元的分岔現(xiàn)象[A];第九屆全國動力學與控制學術會議會議手冊[C];2012年

3 李炎烽;劉深泉;;單個錐體神經元樹突軸突的房室模型分析[A];第十二屆全國非線性振動暨第九屆全國非線性動力學和運動穩(wěn)定性學術會議論文集[C];2009年

4 王殿仕;井口敞惠;李繼碩;東英穗;;大鼠海馬CA1區(qū)錐體神經元突觸后電流的生后發(fā)育[A];中國生理學會第21屆全國代表大會暨學術會議論文摘要匯編[C];2002年

5 李曉明;李建國;胡平;高天明;;大鼠全腦缺血后海馬CA1區(qū)錐體神經元L-型鈣電流的雙向變化[A];第九次全國生物物理大會學術會議論文摘要集[C];2002年

6 李曉明;李建國;胡平;王穎;高天明;;大鼠全腦缺血后海馬CA1區(qū)錐體神經元L型鈣電流的雙向變化[A];中國生理學會第21屆全國代表大會暨學術會議論文摘要匯編[C];2002年

7 武勝昔;;大腦皮質興奮性和抑制性神經元的新起源[A];2012全國發(fā)育生物學大會摘要集[C];2012年

8 嵇曉華;張雪寒;李葆明;;激活前額葉皮層錐體神經元β受體增強興奮性突觸傳遞[A];中國神經科學學會第六屆學術會議暨學會成立十周年慶祝大會論文摘要匯編[C];2005年

9 劉利華;劉深泉;;低鈣溶液中CA1錐體神經元放電波形的數(shù)值研究[A];第十二屆全國非線性振動暨第九屆全國非線性動力學和運動穩(wěn)定性學術會議論文集[C];2009年

10 蔣娟;汪萌芽;;氯胺酮對海馬CA1區(qū)錐體神經元LTP的影響[A];中國生理學會第六屆全國青年生理學工作者學術會議論文摘要[C];2003年

相關博士學位論文 前8條

1 羅爭意;Erbin對焦慮和抑郁樣行為的調節(jié)作用及其機制研究[D];南方醫(yī)科大學;2014年

2 焦慧鳳;TMEM108和ErbB4在突觸發(fā)育和突觸傳遞中的作用[D];南昌大學;2016年

3 王文挺;大鼠海馬結構下托錐體神經元膜共振特性的研究[D];第四軍醫(yī)大學;2006年

4 王殿仕;大鼠海馬CA1區(qū)錐體神經元突觸后電流和樹突分支的生后發(fā)育[D];第四軍醫(yī)大學;2002年

5 李建國;成年大鼠海馬CA1區(qū)錐體神經元外向整流氯離子單通道特性及腦缺血后通道活動持續(xù)性增強[D];山西醫(yī)科大學;2003年

6 劉玉燕;暗飼養(yǎng)對大鼠初級視皮層Ⅱ/Ⅲ層錐體神經元突觸傳遞特征的影響[D];天津醫(yī)科大學;2012年

7 魏春玲;突觸后神經元興奮性的活動依賴的長時程變化[D];陜西師范大學;2013年

8 黃蘭亭;N型乙酰膽堿受體α7及α4β2亞型對海馬CA3區(qū)錐體神經元及DG區(qū)顆粒細胞的影響及機制[D];復旦大學;2012年

相關碩士學位論文 前10條

1 李琴;兩類CA1錐體神經元模型的動力學分析[D];華南理工大學;2016年

2 付欣;卡巴膽堿對初級聽皮層第V層錐體神經元電生理特性的影響[D];華中師范大學;2016年

3 陳靜;白藜蘆醇對大腦皮層錐體神經元急性缺氧性反應的影響[D];第四軍醫(yī)大學;2016年

4 閆鳳俠;聯(lián)合式學習記憶誘導小鼠桶狀皮層錐體神經元功能可塑性的機理[D];蚌埠醫(yī)學院;2013年

5 向煒;人胎大腦皮質第Ⅴ層錐體神經元發(fā)育的形態(tài)學研究[D];中南大學;2012年

6 葉斌;胡須輸入信息缺失誘導嗅覺功能上調的跨感覺模式可塑性及其細胞機理研究[D];蚌埠醫(yī)學院;2011年

7 李果;芍藥苷對急性缺氧大鼠前扣帶回錐體神經元的影響[D];第四軍醫(yī)大學;2011年

8 孫丹華;CA1&CA3錐體神經元模型的動力學分析[D];華南理工大學;2014年

9 張冠軍;觸須感覺信息輸入減少誘導桶狀皮層錐體神經元和GABAergic神經元功能的可塑性[D];蚌埠醫(yī)學院;2012年

10 賀立新;人胎海馬CA3區(qū)錐體神經元形態(tài)發(fā)育的研究[D];中南大學;2012年

，

本文編號：2054041