發(fā)布時間：2018-04-29 11:06

  本文選題：文拉法辛 + 代謝組學��； 參考：《重慶醫(yī)科大學》2017年碩士論文

【摘要】：研究背景抑郁癥(Major depressive disorder,MDD)是一種常見的可致殘的嚴重精神性疾病,抑郁癥與其他一些慢性疾病相比(像糖尿病,高血壓,關節(jié)炎等疾病)具有高患病率并對全球人類的健康狀況有著巨大的威脅。然而,目前抑郁癥的發(fā)病機制以及相關診斷相對主要根據(jù)患者的臨床表現(xiàn),而確切診斷則存在很大困難,文拉法辛是5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors SNRIs),多巴胺再攝取的抑制作用較弱。但是,目前關于文拉法辛抗抑郁治療的具體細胞與分子層面的作用機制并不是十分明確。代謝組學被認為是一種有效且新穎的方法被應用于對文拉法辛藥物機理的研究中。IPA(Ingenuity Pathways Analysis)可在生命科學研究的核心中建模并分析理解復雜生物和化學系統(tǒng),幫助發(fā)掘數(shù)據(jù)的價值。星形膠質細胞(Astrocytes,Ast)是處于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中(Central nervous system,CNS)的一種的細胞。開展文拉法辛在星形膠質細胞上的代謝組學研究將給抑郁癥的治療帶來新的思路,提供更多的證據(jù)與科研線索。目的文拉法辛作為抗抑郁的新藥物,據(jù)越來越多的研究表明,星形膠質細胞和文拉法辛的抗抑郁作用有著緊密關聯(lián)。我們通過將文拉法辛作用于原代星形膠質細胞并進行代謝組學與生物信息學分析,深入探討文拉法辛對星形膠質細胞的作用機制或可為抑郁癥的治療提供一些新的研究思路和研究證據(jù)。方法1.星形膠質細胞原代培養(yǎng)2.用CCK-8進行細胞增殖實驗檢測來選擇文拉法辛處理的星形膠質細胞的最優(yōu)濃度(最優(yōu)濃度為10μM)。3.將文拉法辛處理組與正常組對照組進行~1HNMR代謝組學分析,再采用多元統(tǒng)計分析方法,如最小二乘法分析(Partial least squares-discriminate analysis,PLS-DA),正交偏最小二乘法判別分析(Orthogonal partial least-squares discriminant analysis,OPLS-DA)等,最后進行IPA生物消息學分析。結果1.構建高效成熟穩(wěn)定的星形膠質細胞的原代培養(yǎng)方法。2.在進行多元統(tǒng)計學分析后顯示,加藥組與正常對照組中共有31種代謝物指標有著明顯的差異,這些代謝物主要參與能量代謝,脂質代謝,氨基酸代謝。3.通過生物信息學分析文拉法辛加藥組與氟西汀加藥組的差異代謝物,可得出兩組藥物的代謝圖譜的異同點。結論基于~1HNMR代謝組學方法探討文拉法辛對星形膠質細胞作用后所引起的一系列內源性代謝通路變化與其中主要的代謝差異物,并通過生物信息學分析結果表明共31種代謝物與能量代謝,氨基酸代謝,脂質代謝通路有關。為文拉法辛對抑郁癥的治療機制提供更深的理解并提供更多的實驗依據(jù)。
[Abstract]:Background Major depressive disorder (MDD) is a common, disabling, severe psychiatric disorder compared with other chronic diseases (such as diabetes, hypertension, hypertension). Arthritis and other diseases have a high prevalence and pose a great threat to human health worldwide. However, at present, the pathogenesis and related diagnosis of depression are mainly based on the clinical manifestations of the patients, but the exact diagnosis is very difficult. Venlafaxine is a serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors SNR Isa inhibitor of serotonin-norepinephrine and norepinephrine, and the inhibitory effect of dopamine reuptake is weak. However, the cellular and molecular mechanisms of venlafaxine antidepressant therapy are not clear. Metabonomics is considered to be an effective and novel method for studying the mechanism of venlafaxine drugs. IPA-Ingenuity Pathways Analysis can model and analyze complex biological and chemical systems at the core of life sciences research, and help to discover the value of data. Astrocytes steroid is a cell in the central nervous system (CNS). The research on metabonomics of venlafaxine on astrocytes will bring new ideas to the treatment of depression and provide more evidence and scientific clues. Objective venlafaxine is a new antidepressant. More and more studies have shown that astrocytes and venlafaxine are closely related to antidepressant effects. We used venlafaxine to act on primary astrocytes and to analyze metabonomics and bioinformatics. Further study on the mechanism of venlafaxine on astrocytes may provide some new ideas and evidences for the treatment of depression. Method 1. Astrocytes were cultured in primary culture. The optimal concentration of the astrocytes treated with venlafaxine was determined by CCK-8 cell proliferation assay (the optimal concentration was 10 渭 MU. 3). The control group and the control group were treated with venlafaxine and analyzed by 1H NMR metabolomics. The methods of multivariate statistical analysis, such as partial least squares-discriminate analysis PLS-DAA, orthogonal partial least-squares discriminant analysis, OPLS-DAA, etc., were used. Finally, IPA bioinformatics analysis was carried out. Result 1. The primary culture method of constructing high efficient mature and stable astrocytes. 2. After multivariate statistical analysis, there were significant differences in 31 metabolites between the admixture group and the normal control group. These metabolites were mainly involved in energy metabolism, lipid metabolism and amino acid metabolism. By bioinformatics analysis of the different metabolites between venlafaxine group and fluoxetine group, the similarities and differences of metabolic maps between the two groups were obtained. Conclusion A series of endogenous metabolic pathways induced by venlafaxine on astrocytes and the main metabolic differences were investigated based on 1H NMR metabolomics. The results of bioinformatics analysis showed that 31 metabolites were related to energy metabolism, amino acid metabolism and lipid metabolism pathway. To provide a deeper understanding of the treatment mechanism of depression and provide more experimental evidence for venlafaxine.
【學位授予單位】：重慶醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R749.4

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