本文關鍵詞： 慢性應激 抑郁癥 細胞因子 腫瘤壞死因子α 吲哚胺 2 3雙加氧酶　出處：《第二軍醫(yī)大學》2013年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：抑郁癥是復雜的、多因素相互作用的結果，包括環(huán)境因素、遺傳因素以及共患疾病間的相互影響等。應激是抑郁癥的重要誘發(fā)因素，但其作用機制尚未明確。對于抑郁癥的治療，現(xiàn)有抗抑郁藥和治療手段尚不能滿足臨床需要。一方面，現(xiàn)有抗抑郁藥存在嚴重副作用，臨床起效慢；另一方面，相當一部分抑郁患者對現(xiàn)有抗抑郁藥無療效反應，且近半數(shù)抑郁患者治療停止后出現(xiàn)復發(fā)。因此，多角度闡明應激誘發(fā)抑郁癥的機制，尋找潛在抗抑郁靶點，開發(fā)新的、更有效、更特異的抗抑郁藥物，具有重要的理論價值和現(xiàn)實意義。 隨著對抑郁癥研究的不斷深入，學者們提出了一系列關于抑郁癥發(fā)病機制的假說或學說，包括單胺假說、神經(jīng)退行性假說、細胞因子學說、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)軸功能障礙假說等。其中，細胞因子學說自1991年提出以來即引起廣泛關注，并在過去二十年的時間里被眾多學者不斷論證補充。該學說認為抑郁癥可能與免疫激活導致細胞因子的過度分泌有關。 細胞因子是由激活的免疫細胞分泌的生物活性蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，通過急性注射LPS或持續(xù)卡介苗免疫，均可激活動物免疫系統(tǒng)，并誘發(fā)抑郁行為。各種生理性、心理性應激源可引起免疫系統(tǒng)的激活和促炎細胞因子的大量釋放。急、慢性應激暴露，特別是慢性應激，同樣也能誘發(fā)人及實驗動物抑郁行為的出現(xiàn)。免疫激活和應激具有相似的行為學效應。因此，免疫炎性反應可能是應激調(diào)控抑郁進程的作用機制之一。 細胞因子間相互調(diào)節(jié)，構成一個復雜的網(wǎng)絡結構，每種細胞因子除誘導自身合成外，還可以通過級聯(lián)反應（cascade）的方式誘導其他細胞因子的合成，包括TNFα、IL-1β、IL-6等。中樞內(nèi)，神經(jīng)元、星形膠質細胞、小膠質細胞也構成細胞因子網(wǎng)絡，它們不但能合成細胞因子，還可表達細胞因子受體，從而放大細胞因子信號。免疫信號傳遞的這種神經(jīng)性基礎為外周促炎細胞因子參與神經(jīng)精神性障礙的病理進程提供了可能。外周活化的促炎細胞因子信號可以通過體液和神經(jīng)兩種途徑進入中樞。 細胞因子參與調(diào)節(jié)抑郁進程的可能機制包括調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質代謝、影響神經(jīng)內(nèi)分泌功能等。近年來，隨著抑郁癥細胞因子學說的發(fā)展，犬尿氨酸通路（kynurenine pathway,KP）在這一學說中的作用日益凸顯。在哺乳動物，與抑郁密切相關的神經(jīng)遞質5-羥色胺（5-HT）的合成原料色氨酸有兩條不同的代謝通路，分別是KP和5-HT通路，其中90%的色氨酸通過KP代謝。吲哚胺2,3雙加氧酶（indoleamine2,3-dioxygenase,IDO）是KP通路的第一個限速酶，將底物色氨酸催化生成犬尿氨酸。IDO是炎癥誘導型酶，可被多種炎性因子所誘導，且細胞因子間具有協(xié)同效應。其中IFNγ和TNFα是其強誘導劑。機體免疫系統(tǒng)激活引起細胞因子的過度分泌，誘導激活IDO，使色氨酸沿KP通路代謝增加，從而競爭性拮抗5-HT的生物合成過程，影響中樞神經(jīng)傳遞。因此，IDO在抑郁癥細胞因子學說中的地位至關重要。但IDO是否介導慢性應激誘導動物抑郁行為的發(fā)生尚不明確。 本研究將立足于抑郁癥的細胞因子學說，從炎癥的角度探討慢性應激誘發(fā)動物抑郁行為的可能機制。首先建立慢性應激性小鼠抑郁模型，在此基礎上應用藥物拮抗應激誘導的炎癥反應，觀察阻斷炎癥對應激所致小鼠抑郁行為的改善作用，評價炎癥在介導應激誘發(fā)抑郁行為中的作用。其次，進一步觀察慢性應激對炎癥誘導型酶IDO的影響，同時觀察IDO特異性拮抗劑1-MT對應激所致小鼠抑郁行為的改善作用，評價IDO在介導應激誘發(fā)抑郁行為中的作用地位。再次，在上述研究基礎上，尋找與抑郁發(fā)病密切相關的特異性細胞因子，并從IDO的角度初步闡明其介導抑郁發(fā)病的可能機制。具體內(nèi)容包括： 1.慢性應激性抑郁動物模型的建立與鑒定。采用慢性不可預見輕度應激性抑郁小鼠模型，將心理性、生理性應激方式交替聯(lián)合應用，最大程度地模擬人類所處的復雜環(huán)境。通過糖水偏愛測試、強迫游泳實驗、懸尾實驗檢測小鼠抑郁行為，并在此基礎上給予小鼠臨床抗抑郁藥氟西汀，，觀察小鼠抑郁行為的改善效果，綜合評價建模是否成功。實驗結果顯示，慢性輕度應激使小鼠體重增長減緩；使小鼠糖水偏愛分數(shù)時間依賴性降低。應激作用1、2周后，與對照組相比，糖水偏愛分數(shù)無明顯改變，但第2周時出現(xiàn)下降趨勢；應激作用3、4周后，糖水偏愛分數(shù)顯著降低。氟西汀可以明顯阻斷慢性應激引起的小鼠糖水偏愛降低。應激作用4周后，小鼠強迫游泳實驗和懸尾實驗中的不動時間也明顯延長。結果表明，應激性抑郁模型建立成功。 2.炎癥在慢性應激誘發(fā)抑郁行為中的作用�；趹づc免疫激活、免疫激活與抑郁癥的關系，我們推測免疫激活引起的炎癥反應可能參與調(diào)節(jié)慢性應激誘發(fā)抑郁行為的過程。應激的同時，給予小鼠廣譜抗炎藥米諾環(huán)素，觀察用藥不同時間對動物抑郁行為的改善效果。結果發(fā)現(xiàn)，慢性應激作用2周后，小鼠糖水偏愛、不動時間均無明顯改變，米諾環(huán)素對小鼠上述行為也無明顯影響；慢性應激作用3周后，與對照組相比，小鼠糖水偏愛分數(shù)明顯降低，強迫游泳實驗中的不動時間明顯延長，且米諾環(huán)素可以明顯阻斷應激引起的上述抑郁行為；用藥4周后，結果與第3周時相似，米諾環(huán)素可以明顯阻斷應激引起的小鼠抑郁行為，包括糖水偏愛分數(shù)的降低和不動時間的延長。為了進一步確證炎癥在介導慢性應激誘發(fā)動物抑郁行為中的作用，我們對給藥組動物停止用藥，而應激刺激持續(xù)，觀察動物抑郁行為是否會出現(xiàn)。結果發(fā)現(xiàn)，停藥2周后，在應激的持續(xù)作用下小鼠出現(xiàn)糖水偏愛降低和不動時間延長的抑郁行為表現(xiàn)。同時，我們還觀察了慢性應激及米諾環(huán)素對小鼠外周和中樞炎癥反應的影響。結果顯示，慢性應激使小鼠外周促炎細胞因子的蛋白表達明顯升高，包括TNFα、IL-1β、IL-18；使中樞皮層內(nèi)TNFα蛋白表達水平明顯升高，海馬內(nèi)TNFα蛋白表達下降，但對中腦內(nèi)TNFα無明顯影響；對IL-1β、IL-18、IL-6、IFNγ等促炎細胞因子在皮層、海馬、中腦內(nèi)的蛋白表達均無明顯影響。米諾環(huán)素可以明顯拮抗應激對中樞內(nèi)TNFα蛋白表達的調(diào)節(jié)作用。慢性應激暴露可明顯激活中樞皮層內(nèi)的小膠質細胞，而米諾環(huán)素可以明顯阻斷慢性應激引起的促炎細胞因子升高和小膠質細胞活化。另外，通過尼氏染色還發(fā)現(xiàn)，慢性應激對皮層神經(jīng)元具有明顯的損傷作用，使神經(jīng)元尼氏小體溶解丟失，而米諾環(huán)素可以阻斷應激效應，對皮層神經(jīng)元具有明顯的保護作用。 3. IDO在慢性應激誘發(fā)抑郁行為中的作用。前面實驗結果發(fā)現(xiàn)，慢性應激使小鼠外周及中樞免疫系統(tǒng)激活，TNFα等促炎細胞因子表達上調(diào)。IDO是炎癥誘導型酶。我們推測慢性應激可能通過觸發(fā)免疫炎性反應激活IDO，影響神經(jīng)遞質的代謝，從而誘發(fā)動物抑郁行為。由此，我們觀察了應激對IDO表達及其活性的影響。結果發(fā)現(xiàn)，慢性應激使IDO mRNA表達及活性明顯增強。在此基礎上運用IDO特異性拮抗劑1-MT，觀察其對應激誘導的動物抑郁行為的改善效應。結果發(fā)現(xiàn)，IDO可以明顯阻斷慢性應激引起的IDO表達、活性增強及小鼠抑郁行為，包括糖水偏愛降低和強迫游泳實驗中不動時間的延長。結果提示，IDO在介導慢性應激誘發(fā)抑郁行為中起重要作用。 4. TNFα參與介導慢性應激誘發(fā)抑郁行為。前面實驗發(fā)現(xiàn)，慢性應激暴露后只有TNFα在外周及中樞蛋白表達均上調(diào)，TNFα是IDO的強誘導劑，由此我們推測TNFα在介導應激所致IDO活化及動物抑郁行為中起關鍵作用。應用TNFα單克隆抗體英夫利昔阻斷其生物學效應，觀察應激誘導的動物抑郁行為的改善效果。結果發(fā)現(xiàn)，英夫利昔可以完全阻斷慢性應激引起的TNFα蛋白表達升高，并且可以明顯拮抗慢性應激引起的小鼠抑郁行為，包括糖水偏愛分數(shù)降低和強迫游泳實驗中不動時間的延長。檢測中樞IDO表達變化發(fā)現(xiàn)，英夫利昔可以明顯阻斷慢性應激引起的IDO mRNA表達上調(diào)。另外，尼氏染色發(fā)現(xiàn)，英夫利昔明顯抑制慢性應激引起的皮層神經(jīng)元損傷。結果提示，TNFα可能是介導慢性應激所致動物抑郁行為的核心細胞因子之一，其機制是通過誘導激活IDO。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：第二軍醫(yī)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2013
【分類號】：R749.4

【共引文獻】

相關期刊論文 前10條

1 李偉;唐曉偉;林圣彬;周鴻銘;魯亞平;;雌激素受體α在抑郁癥模型大鼠海馬中的分布[J];安徽師范大學學報(自然科學版);2010年01期

2 張有志,聶惠民,張德昌;柴地合方對慢性應激大鼠大腦前額皮質和海馬單胺類神經(jīng)遞質的影響[J];安徽中醫(yī)學院學報;2005年01期

3 賀立娟;王玉來;馬玉峰;郭蓉娟;趙秀梅;李丹;杜雅薇;尹嶺;;柴胡疏肝散對肝氣郁結證大鼠行為學及血漿IL-6、TNF-α的影響[J];北京中醫(yī)藥;2012年05期

4 周海虹;陸lN;陳艷玲;朱紅梅;王訓;胡紀原;韓詠竹;;柴郁溫膽湯對大鼠抑郁模型行為學及腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質的影響[J];中華中醫(yī)藥雜志;2008年10期

5 徐舒;陳合兵;李洪;張琪;蔡紅兵;顏賢忠;呂志平;;“肝郁證”大鼠模型的建立及代謝組學的初步研究[J];中華中醫(yī)藥雜志;2009年06期

6 趙博;賈玉民;時京珍;吳大梅;張小容;;抗郁散對慢性不可預見性輕度應激抑郁癥模型大鼠海馬5-HT_(1A)R基因表達的影響[J];中華中醫(yī)藥雜志;2011年08期

7 呂俊華,庫寶善;電刺激小鼠角膜誘發(fā)的不動狀態(tài)——一種新的抗抑郁藥物研究動物模型[J];北京醫(yī)科大學學報;1990年05期

8 倪貴華;邵蓓;范紅;;束縛應激對卒中后大鼠的影響及帕羅西汀的干預作用[J];重慶醫(yī)學;2010年09期

9 魏志榕;王健;;健腦安神針刺法對腦卒中后抑郁大鼠體重及行為學影響的研究[J];長春中醫(yī)藥大學學報;2007年02期

10 張峰;李法曾;;貫葉連翹對應激大鼠生長和腦單胺類神經(jīng)遞質含量的影響[J];動物學研究;2008年01期

相關會議論文 前10條

1 ;Biochemical mechanism studies of venlafaxine by metabonomic method in rat model of depression[A];共鑄醫(yī)藥學術新文明——2012年廣東省藥師周大會論文集[C];2012年

2 范軍銘;;電針對腦卒中后抑郁大鼠單胺類遞質的影響[A];2011中國針灸學會年會論文集（摘要）[C];2011年

3 盧峻;梁佳;韓止榮;圖婭;;電針百會、印堂穴對慢性應激抑郁大鼠模型腦內(nèi)氨基酸含量的影響[A];2011中國針灸學會年會論文集（摘要）[C];2011年

4 黃學寬;;電針“四關”穴對抑郁模型大鼠結腸組織的保護作用[A];重慶市針灸學會2010年學術年會論文集[C];2010年

5 蘇芬麗;高維;涂繼瑩;李煥德;;文拉法辛在抑郁癥模型大鼠體內(nèi)生化機制的代謝物組學研究[A];2010年廣東省藥師周大會論文集[C];2011年

6 王彥云;鄭軍;李多嬌;潘菊華;黃世敬;;開心解郁湯對血管性抑郁大鼠模型的行為及體重的影響[A];2009年中國藥學大會暨第九屆中國藥師周論文集[C];2009年

7 王彥云;鄭軍;李多嬌;潘菊華;黃世敬;;開心解郁湯對血管性抑郁大鼠模型的行為及體重的影響[A];2010年中國藥學大會暨第十屆中國藥師周論文集[C];2010年

8 黃世敬;王彥云;鄭軍;李多嬌;潘菊華;;開心解郁方對血管性抑郁大鼠模型的行為學干預研究[A];2009年全國中藥學術研討會論文集[C];2009年

9 徐世芬;莊禮興;唐純志;楊君軍;;針刺與埋線干預對抑郁模型大鼠中樞單胺類神經(jīng)遞質的影響[A];廣東省針灸學會第十次學術交流會論文匯編[C];2007年

10 陳華德;金靈青;婁冉;;電針百會穴對慢性應激抑郁模型大鼠行為學的影響[A];中國針灸學會2009學術年會論文集（上集）[C];2009年

相關博士學位論文 前10條

1 錢霞;K-ATP通道與帕金森病的相關性研究[D];南京醫(yī)科大學;2010年

2 孔輝;水通道蛋白4對成年CD1小鼠腦內(nèi)神經(jīng)再生的調(diào)節(jié)作用[D];南京醫(yī)科大學;2009年

3 孫大龍;內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在抑郁癥發(fā)生機制中的作用[D];山東大學;2011年

4 楊德雨;抑郁大鼠嗅球神經(jīng)發(fā)生與凋亡研究[D];重慶醫(yī)科大學;2011年

5 王瑩;藥物難治性抑郁形成的炎癥機制研究[D];第四軍醫(yī)大學;2011年

6 黨永輝;腹外側眶皮層參與抗傷害感受與情緒調(diào)節(jié)的研究[D];西安交通大學;2010年

7 紀孝偉;卒中后抑郁大鼠腦內(nèi)單胺類遞質及FGF-2表達的研究[D];山東大學;2011年

8 安改紅;姜黃素對慢性心理應激大鼠海馬神經(jīng)保護作用[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院;2011年

9 梁佳;針刺與帕羅西汀對抑郁狀態(tài)神經(jīng)元保護機制的差異性研究[D];北京中醫(yī)藥大學;2012年

10 韓毳;電針治療抑郁癥的臨床與實驗研究[D];北京中醫(yī)藥大學;2002年

相關碩士學位論文 前10條

1 李慧;肝郁血瘀型宮環(huán)出血病病癥結合大鼠模型的建立及研究[D];湖南中醫(yī)藥大學;2010年

2 張亞楠;年齡相關的小鼠學習記憶功能的變化及GDNF的作用[D];曲阜師范大學;2011年

3 李琴;甘松新酮抗抑郁作用及作用機制初探[D];北京中醫(yī)藥大學;2011年

4 李洪毅;首發(fā)抑郁癥患者血清BDNF濃度，Va166Met多態(tài)性及臨床癥狀關聯(lián)研究[D];昆明醫(yī)學院;2011年

5 陳茉弦;不同時期產(chǎn)前應激對大鼠子代行為學及分子生物學的影響[D];昆明醫(yī)學院;2011年

6 董素平;海馬NMDA受體參與慢性應激經(jīng)SP-NK1受體通路誘發(fā)抑郁樣行為[D];陜西師范大學;2011年

7 何婷;慢性應激性抑郁發(fā)生與海馬Glu和GABA水平變化及其受體機制[D];陜西師范大學;2011年

8 龔瑜;孕前慢性溫和應激對子代小鼠神經(jīng)行為發(fā)育影響的研究[D];南京醫(yī)科大學;2011年

9 王涵;帕羅西汀抗抑郁作用與BDNF、CORT、NET和5-HTT表達關系[D];重慶醫(yī)科大學;2011年

10 李娜;瑞波西汀抗抑郁作用與HPA軸、BDNF、NET及5-HTT表達的關系[D];重慶醫(yī)科大學;2011年

本文編號：1524505