本文關(guān)鍵詞：GFAP介導(dǎo)自噬在抑郁癥疾病中的初步研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《重慶醫(yī)科大學(xué)》 2014年

GFAP介導(dǎo)自噬在抑郁癥疾病中的初步研究

劉成宇  

【摘要】：抑郁癥是最常見(jiàn)的精神疾病之一，影響全球約16%人口的生活和生存狀態(tài)，并且近年來(lái)全球范圍的發(fā)病率逐漸上升。然而，抑郁癥的病因和發(fā)病機(jī)制至今尚不明確。抑郁癥患者與抑郁癥動(dòng)物的研究結(jié)果表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞（Astrocyte，Ast）不同程度的生理功能障礙直接影響抑郁癥的發(fā)病，但是Ast在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的具體分子機(jī)制目前尚不清楚。 GFAP是Ast細(xì)胞的生物學(xué)標(biāo)志蛋白。大量研究表明，GFAP參與Ast的多種生物學(xué)功能，，如維護(hù)血腦屏障、突觸可塑性、細(xì)胞增殖、以及調(diào)節(jié)囊泡及溶酶體在Ast內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)等。抑郁癥患者腦皮層邊緣系統(tǒng)和海馬等關(guān)鍵腦區(qū)中GFAP蛋白水平的降低可能是導(dǎo)致Ast和神經(jīng)元凋亡、以及腦部特定環(huán)路改變的關(guān)鍵原因。并且GFAP可以通過(guò)血腦屏障，從腦中進(jìn)入血液循環(huán)，因此GFAP在中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周血液中蛋白水平的變化可以反應(yīng)神經(jīng)退行性疾病中Ast的損傷程度。目前，GFAP已成為抑郁癥疾病發(fā)生、發(fā)展和治療的新靶點(diǎn)被廣泛關(guān)注。 本論文應(yīng)用分子生物學(xué)方法檢測(cè)臨床重型抑郁患者和抑郁癥大鼠血漿中GFAP蛋白的含量。以抑郁癥SD大鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，研究慢性應(yīng)激壓力引起的抑郁癥的病理與分子機(jī)制。并以星形膠質(zhì)瘤細(xì)胞U251作為體外細(xì)胞模型來(lái)研究敲除GFAP的表達(dá)對(duì)細(xì)胞內(nèi)自噬通路的調(diào)控作用。本論文通過(guò)蛋白質(zhì)免疫印跡、免疫組織化學(xué)染色、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)等手段，從分子水平、細(xì)胞水平和病理水平研究了Ast中特異性標(biāo)志蛋白GFAP在抑郁癥疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程的分子機(jī)理。 本論文研究發(fā)現(xiàn)，首發(fā)未用藥的抑郁癥患者血漿中GFAP蛋白水平顯著性升高；與之相應(yīng)的是抑郁模型大鼠血漿中GFAP蛋白水平也顯著性升高。同時(shí)，在抑郁模型大鼠前額葉皮層腦區(qū)中，GFAP的分子水平表達(dá)顯著性降低；自噬相關(guān)蛋白LC3-Ⅱ與Atg7表達(dá)顯著性升高，Atg3表達(dá)顯著性降低。同時(shí)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子p-STAT（3Tyr）和NF-B-p65的表達(dá)水平顯著性升高；信號(hào)通路中關(guān)鍵調(diào)控分子AKT、mTOR的磷酸化水平顯著性降低。此外，抑郁癥大鼠前額葉皮層中多巴胺能信號(hào)通路的關(guān)鍵調(diào)控分子DJ-1、PINK1、SYN-1等也被激活。另外，本論文通過(guò)小分子RNA干擾（Small interfering RNA，siRNA）技術(shù)特異性抑制星形膠質(zhì)瘤細(xì)胞U251中GFAP表達(dá)，發(fā)現(xiàn)敲除GFAP能抑制AKT、ERK和mTOR信號(hào)分子的激活。U251細(xì)胞中敲除GFAP可以顯著性的升高自噬相關(guān)蛋白LC3-Ⅱ、Atg3、Atg7、Atg12的表達(dá)，但對(duì)細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白Bax、Bcl-2和Caspase3的表達(dá)無(wú)明顯影響。此外，U251細(xì)胞中抑制GFAP表達(dá)對(duì)多巴胺能蛋白信號(hào)分子也產(chǎn)生影響。因此，我們推斷GFAP作為一個(gè)關(guān)鍵的調(diào)控因子在抑郁癥的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R749.4
【目錄】：

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