本文關(guān)鍵詞：SIRT1對燒傷誘導的心肺損傷的保護作用及機制研究

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【摘要】：大面積燒傷導致的多臟器功能損傷是嚴重燒傷后最主要的并發(fā)癥之一,其中肺臟、心臟損傷位居前兩位。由于嚴重燒傷對機體造成損傷的因素及機體的反應調(diào)控機制均比較復雜,臟器損傷發(fā)生發(fā)展的病理過程及分子調(diào)控機制仍未完全明確,加之目前仍無有效的方法能夠緩解嚴重燒傷導致的臟器損傷。因此,嚴重燒傷后心、肺損傷的保護研究一直是燒傷救治過程中亟需解決的重點問題之一。沉默信息調(diào)節(jié)因子1(Silent information regulator type-1,SIRT1)是一種Ⅲ型去乙�；�,廣泛的存在于多種組織和細胞中,參與了機體多種生理及病理過程。研究發(fā)現(xiàn),SIRT1在失血性休克、缺血再灌注引起的心臟損傷以及脂多糖、腸毒素B引起的急性肺損傷中起一定的保護作用。因此我們假設(shè),SIRT1在嚴重燒傷誘導的心、肺損傷中可能發(fā)揮保護作用。本研究在動物模型及細胞水平上,通過對SIRT1表達及功能的調(diào)控,探索SIRT1在嚴重燒傷導致的心、肺損傷中的保護作用及分子調(diào)控機制。方法:1.建立SD大鼠30%體表總面積(Total body surface area,TBSA)Ⅲ°燙傷誘導的心臟損傷動物模型,通過腹腔注射白藜蘆醇上調(diào)大鼠心臟SIRT1的表達水平,通過觀察心臟病理損傷程度、血清中心肌酶含量、cleaved caspase3以及炎癥因子的表達水平,探討SIRT1在嚴重燙傷誘導的心臟損傷中的保護作用及機制。2.建立SD大鼠30%TBSAⅢ°燙傷誘導的間接肺損傷動物模型,使用白藜蘆醇上調(diào)SIRT1的表達水平,通過觀察肺組織病理損傷程度、肺泡灌洗液蛋白含量、cleaved caspase3和炎癥因子的表達以及肺組織免疫熒光雙染檢測,探討SIRT1在嚴重燙傷誘導的間接肺損傷中的保護作用及機制。3.使用30%TBSAⅢ°燙傷大鼠血清刺激大鼠原代肺微血管內(nèi)皮細胞(pulmonary microvascular endothelial cells,PMVECs),模擬PMVECs處于燒傷微環(huán)境,通過調(diào)控SIRT1表達及功能,觀察PMVECs凋亡及MAPK信號通路活化程度的變化;并進一步干預MAPK信號通路的活性,觀察SIRT1對PMVECs凋亡的影響,探討SIRT1對燒傷血清誘導的PMVECs凋亡的分子調(diào)控機制。結(jié)果:1.大鼠在嚴重燙傷早期即可出現(xiàn)心臟損傷,且心臟組織的SIRT1表達增高;白藜蘆醇可進一步上調(diào)SIRT1的表達,進而減輕嚴重燙傷導致的心臟病理損害程度,降低血清中LDH、CK的含量,減少心肌細胞的凋亡以及抑制心肌細胞炎癥因子表達。2.嚴重燙傷可引起大鼠間接性肺損傷,肺部內(nèi)皮細胞(Endothelial cells,ECs)凋亡是導致肺損傷的重要原因,且大鼠肺組織SIRT1的表達在嚴重燙傷6h后明顯增高;當使用白藜蘆醇進一步上調(diào)SIRT1的表達后,明顯減輕了嚴重燙傷引起肺部病理損害程度,降低肺ECs的通透性,抑制肺組織內(nèi)炎癥因子表達,以及減少肺ECs的凋亡。3.大鼠原代PMVECs在燒傷血清刺激下細胞凋亡明顯增加,而細胞內(nèi)SIRT1表達降低;使用白藜蘆醇上調(diào)SIRT1的表達可明顯抑制燒傷血清誘導的PMVECs凋亡;抑制SIRT1表達可以增加燒傷血清誘導的PMVECs凋亡;SIRT1抑制燒傷血清誘導的PMVECs凋亡是通過抑制p38 MAPK信號通路的活化實現(xiàn)的。結(jié)論:SIRT1在嚴重燒傷誘導的心、肺損傷中起著重要的保護作用,其保護作用主要是通過減少炎癥因子釋放和抑制細胞凋亡來實現(xiàn)的;此外,SIRT1通過抑制p38 MAPK信號通路的活性實現(xiàn)其抑制燒傷血清誘導PMVECs凋亡的作用。
【關(guān)鍵詞】：SIRT1 燒傷 臟器損傷 凋亡 MAPK信號通路
【學位授予單位】：第四軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R644
【目錄】：

• 縮略語表4-6
• 中文摘要6-9
• 英文摘要9-12
• 前言12-13
• 文獻回顧13-24
• 第一部分 SIRT1在大鼠嚴重燒傷早期心臟損傷中的保護作用研究24-35
• 1 材料24-26
• 2 方法26-29
• 3 結(jié)果29-33
• 4 討論33-35
• 第二部分 SIRT1在大鼠嚴重燒傷誘導的間接性肺損傷中的保護作用研究35-50
• 1 材料35-37
• 2 方法37-41
• 3 結(jié)果41-46
• 4 討論46-50
• 第三部分 SIRT1在燒傷血清誘導的PMVECs凋亡中的作用機制研究50-65
• 1 材料50-52
• 2 方法52-55
• 3 結(jié)果55-63
• 4 討論63-65
• 小結(jié)65-67
• 參考文獻67-78
• 個人簡歷和研究成果78-80
• 致謝80

【參考文獻】

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1 陳旭林;夏照帆;韋多;賁道鋒;王永杰;汪昌榮;鄧廿慶;;嚴重燒傷大鼠肝臟p38絲裂原活化蛋白激酶對腫瘤壞死因子α表達的調(diào)控及其在肝損傷中的作用[J];中華燒傷雜志;2005年06期

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本文編號：556516