本文關(guān)鍵詞：慢性創(chuàng)面愈合的細(xì)胞治療，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

中國組織工程研究第17卷第46期2013–11–；ChineseJournalofTissueEn；.org；doi:10.3969/j.issn.2095-；嚴(yán)龍宗，陳斌.慢性創(chuàng)面愈合的細(xì)胞治療[J].中國；慢性創(chuàng)面愈合的細(xì)胞治療****★；嚴(yán)龍宗，陳斌(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院燒傷科，云；文章亮點(diǎn)：；1此問題的已知信息：細(xì)胞治療為一種新的創(chuàng)面治療方；2文

中國組織工程研究 第17卷 第46期 2013–11–12出版

Chinese Journal of Tissue Engineering Research November 12, 2013 Vol.17, No.46

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doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.46.019 []

嚴(yán)龍宗，陳斌. 慢性創(chuàng)面愈合的細(xì)胞治療[J].中國組織工程研究，2013，17(46):8096-8101.

慢性創(chuàng)面愈合的細(xì)胞治療****★

嚴(yán)龍宗，陳 斌(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院燒傷科，云南省燒傷研究所，云南省昆明市 650101)

文章亮點(diǎn)：

1 此問題的已知信息：細(xì)胞治療為一種新的創(chuàng)面治療方法，目前已有大量用于治療慢性創(chuàng)面的細(xì)胞，其臨床價(jià)值得到肯定，但不同的細(xì)胞來源及其在慢性創(chuàng)面與愈合中的作用及臨床應(yīng)用仍是目前研究的熱點(diǎn)。

2 文章增加的新信息：對慢性創(chuàng)面的愈合機(jī)制、目前用于治療慢性創(chuàng)面的常見細(xì)胞以及細(xì)胞治療慢性創(chuàng)面的機(jī)制做一綜述。

3 提供臨床借鑒的價(jià)值：作者正在進(jìn)行慢性創(chuàng)面的愈合機(jī)制及細(xì)胞治療在慢性創(chuàng)面中的應(yīng)用的研究，通過相關(guān)研究，希望為燒創(chuàng)傷以及諸如糖尿病足、壓瘡等急慢性創(chuàng)面應(yīng)用細(xì)胞治療起到文獻(xiàn)復(fù)習(xí)、理論參考的作用。 關(guān)鍵詞：

組織構(gòu)建；組織構(gòu)建綜述；慢性創(chuàng)面；糖尿病足；創(chuàng)面愈合；細(xì)胞治療；細(xì)胞因子；創(chuàng)傷修復(fù)；國家自然科學(xué)基金 主題詞：

皮膚；皮膚潰瘍；慢性��；糖尿病足；細(xì)胞因子類；組織療法；干細(xì)胞因子 基金資助：

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(30660191；81160238)**；云南省科技計(jì)劃項(xiàng)目聯(lián)合專項(xiàng)(2011FB189)*；云南省衛(wèi)生廳科技計(jì)劃項(xiàng)目(2010NS062)*。

嚴(yán)龍宗★，男，1985年生，云南省曲靖市人，漢族，昆明醫(yī)科大學(xué)在讀碩士，主要從事燒傷外科及創(chuàng)傷修復(fù)的研究。

ylzspace@outlook.com

通訊作者：陳斌，博士，副主任醫(yī)師，昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院燒傷科、云南省燒傷研究所，云南省燒傷研究所，云南省昆明市 650101

tshenbin@hotmail.com

中圖分類號:R318 文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A 文章編號:2095-4344 (2013)46-08096-06 修回日期：2013-09-11 (201308097/D?Y)

摘要

背景：慢性創(chuàng)面也稱難愈性創(chuàng)面，可嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量并增加患者經(jīng)濟(jì)及社會醫(yī)療資源負(fù)擔(dān)。細(xì)胞治療作為一種新的創(chuàng)面治療方法，在慢性創(chuàng)面的修復(fù)中已日益受到重視。

目的：對目前慢性創(chuàng)面的愈合機(jī)制及細(xì)胞治療的研究進(jìn)展做一綜述，旨在為臨床慢性創(chuàng)面治療及開展相關(guān)研究提供參考。

方法：分別以“難愈性創(chuàng)面、糖尿病足、創(chuàng)面愈合、細(xì)胞治療”和“non-healing wounds、diabetic foot ulcer、wound healing、cell therapy”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，CNKI數(shù)據(jù)庫的檢索時(shí)限為2005至2012年，PubMed數(shù)據(jù)庫的檢索時(shí)限為1995至2012年，西文生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的檢索時(shí)限為2000至2012年，檢索內(nèi)容為慢性創(chuàng)面的難愈機(jī)制以及細(xì)胞治療在慢性創(chuàng)面愈合中的應(yīng)用。保留符合納入標(biāo)準(zhǔn)的42篇文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)分析。

結(jié)果與結(jié)論：創(chuàng)面愈合是多種細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)及細(xì)胞因子等共同參與并高度協(xié)調(diào)、調(diào)控的復(fù)雜生物學(xué)過程。而難愈創(chuàng)面的愈合延遲嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量并增加了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前有很多方法用于創(chuàng)面修復(fù)，如局部高壓氧治療、外科手術(shù)處理、各種生長因子、中藥、細(xì)胞治療等，其中細(xì)胞治療由于幾乎沒有創(chuàng)傷、可通過投遞到創(chuàng)面的細(xì)胞分泌創(chuàng)傷修復(fù)所需的生長因子、細(xì)胞因子并通過信號傳導(dǎo)而參與到創(chuàng)傷修復(fù)全過程、發(fā)揮接近正常修復(fù)功能而備受人們關(guān)注。目前用于治療慢性創(chuàng)面的細(xì)胞主要有骨髓干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、臍血干細(xì)胞、外周血干細(xì)胞、表皮干細(xì)胞、皮膚源祖細(xì)胞、脂肪干細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血小板等。

Cell therapy of chronic wound healing

Yan Long-zong, Chen Bin (Department of Burn, the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Burn Institute of Yunnan Province, Kunming 650101, Yunnan Province, China)

Yan Long-zong★, Studying for master’s degree, Department of Burn, the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Burn Institute of Yunnan Province, Kunming 650101, Yunnan Province, China

ylzspace@outlook.com

Corresponding author: Chen Bin, M.D., Associate chief physician, Department of Burn, the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Burn Institute of Yunnan Province, Kunming 650101, Yunnan Province, China tshenbin@hotmail.com

Accepted: 2013-09-11

Abstract

BACKGROUND: The chronic wounds, also called non-heading wounds, can seriously affect the quality of life of

patients and has brought heavy burden to patients, as well as health care professionals. Cell therapy is a new method for promoting wound healing and plays an important role in the repair of chronic wounds.

OBJECTIVE: To summarize the progress of researches on the chronic wound healing mechanism and cell

therapy, and to provide evidences for the clinical management of chronic wounds and relative basic researches. METHODS: A computer search of CNKI database from 2005 to 2012, PubMed database from 1995 to 2012 and Foreign Medical Journal Full-Text Service database from 2000 to 2012 was performed using “non-healing wounds, diabetic foot ulcer, wound healing, cell therapy” in Chinese and English as the key words to retrieve articles about chronic wound healing mechanism and the application of cell therapy. Totally, 42 articles meeting the inclusive criteria were included in result analysis。

RESULTS AND CONCLUSION: The wound healing is a complex biological process, involving multiple cell types, extracellular matrix and cytokine factors. The delayed healing of refractory wound seriously affects the quality of life of

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嚴(yán)龍宗，等. 慢性創(chuàng)面愈合的細(xì)胞治療

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patients and has brought heavy economic burden to patients. At present, many methods have been employed to promote wound repair, such as local hyperbaric oxygen therapy, surgical treatment, herbal Chinese medicine, application of various growth factors, cell therapy and gene therapy. Cell therapy is noninvasive and those delivered cells can adapt to their

environment, are able to release growth factors and cytokines, and more importantly, are able to deliver the growth factors for the wound healing process due to cell signaling capabilities. Currently, cells used for the treatment of chronic wound cells mainly include bone marrow stem cells, bone marrow-derived mesenchymal stem cells, cord blood stem cells, peripheral blood stem cells, epidermal stem cells, skin-derived progenitor cells, adipose stem cells, fibroblasts and platelets.

Subject headings: skin; skin ulcer; chronic disease; diabetic foot; cytokines; tissue therapy; stem cell factor

Funding: the National Natural Science Foundation of China, No. 30660191*, 81160238*; Science and Technology Planning Project of Yunnan Province, No. 2011FB189*; grant from Health Department of Yunnan Province, No. 2010NS062*

Yan LZ, Chen B. Cell therapy of chronic wound healing. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2013;17(46):8096-8101.

0 引言 Introduction

創(chuàng)面愈合是多種細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)及細(xì)胞因子等共同參與并高度協(xié)調(diào)、調(diào)控的復(fù)雜生物學(xué)過程。缺血、局部受壓、糖尿病足潰瘍等因素造成的慢性創(chuàng)面在愈合過程、愈合時(shí)間以及愈合效果等方面均與正常創(chuàng)面有諸多不同，已成為臨床亟待解決的問題并受到國內(nèi)外學(xué)者的高度重視。伴隨人口老齡化以及全球范圍內(nèi)糖尿病、肥胖的增加，慢性創(chuàng)面(也稱為難愈性創(chuàng)面)的發(fā)病率也日益增高，在很大程度上影響了患者的生存質(zhì)量并加重了患者經(jīng)濟(jì)及社會醫(yī)療資源負(fù)擔(dān)[1]，因此其研究與治療已成為創(chuàng)傷修復(fù)領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題之一。近年來，細(xì)胞治療在慢性創(chuàng)面中的治療中備受人們關(guān)注，并已取得了一定進(jìn)展。

1 資料和方法 Data and methods

1.1 資料來源 由第一作者在2013年3月分別以“難愈性創(chuàng)面、糖尿病足、創(chuàng)面愈合、細(xì)胞治療”和“non-healing wounds、diabetic foot ulcer、wound healing、cell therapy”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，CNKI數(shù)據(jù)庫的檢索時(shí)限為2005至2012年，PubMed數(shù)據(jù)庫的檢索時(shí)限為1995至2012年，西文生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的檢索時(shí)限為2000至2012年。

納入標(biāo)準(zhǔn)：文章所述內(nèi)容與細(xì)胞治療在慢性創(chuàng)面修復(fù)中的應(yīng)用有關(guān)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)性研究。

1.2 數(shù)據(jù)的提取 計(jì)算機(jī)初檢得到53篇文獻(xiàn)，排除因研究目的與本文無關(guān)及內(nèi)容重復(fù)的研究26篇，并從文獻(xiàn)中引用文獻(xiàn)二次檢索出15篇文獻(xiàn)，共保留42篇文獻(xiàn)歸納總結(jié)。

2 結(jié)果 Results 2.1 慢性創(chuàng)面

2.1.1 慢性創(chuàng)面的定義 慢性創(chuàng)面，也稱為難愈性創(chuàng)

ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH

面，以較長的異常炎癥反應(yīng)過程和創(chuàng)面愈合受阻為特

征，其定義尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。有學(xué)者將創(chuàng)面修復(fù)過程中炎癥反應(yīng)、增殖、重塑過程延遲的創(chuàng)面稱為慢性創(chuàng)面，也有將具有潛在病因(如壓瘡、靜脈曲張性潰瘍和糖尿病潰瘍)的特殊類型的創(chuàng)面作為慢性創(chuàng)面的例子來闡述[2]。而目前多將慢性創(chuàng)面定義為持續(xù)存在3個(gè)月以上，無法通過有序而及時(shí)的修復(fù)過程使組織恢復(fù)解剖和功能完整性的創(chuàng)面[3]。

2.1.2 創(chuàng)面愈合的過程及調(diào)控機(jī)制 創(chuàng)面愈合大致可分為4個(gè)漸次發(fā)生而又相互重疊的過程，即止血(hemostasis)、炎癥反應(yīng)(Inflammation)、增殖(proliferation)、重塑(remodeling)[3]。不同細(xì)胞和細(xì)胞因子、炎癥遞質(zhì)參與了創(chuàng)面愈合的各個(gè)過程。止血階段主要由血小板、纖維蛋白完成，炎癥反應(yīng)階段主要由中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞參與，增殖期主要由成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞及膠原完成，重塑期主要是膠原纖維的收縮及瘢痕形成[4-5]。而各種細(xì)胞的功能復(fù)雜而又不盡相同，如中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞發(fā)揮清除異物、細(xì)胞碎片及細(xì)菌的作用，并合成和分泌細(xì)胞因子參與創(chuàng)面修復(fù)；巨噬細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞合成成纖維細(xì)胞生長因子2、角質(zhì)形成細(xì)胞合成血管內(nèi)皮生長因子參與血管新生[6]。但創(chuàng)面愈合并不是由一種細(xì)胞或細(xì)胞因子獨(dú)自完成的過程，而是多種細(xì)胞及細(xì)胞因子參與的復(fù)雜的生物學(xué)過程，是炎性細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等及其所合成的各種生長因子協(xié)同作用完成的。

皮膚傷口愈合有3個(gè)主要機(jī)制：上皮形成、傷口收縮和細(xì)胞外基質(zhì)沉積。機(jī)體全身狀況、局部血供、細(xì)胞遷移及增殖、各種生長因子的水平及功能活性等都可影響創(chuàng)面愈合的進(jìn)程。在這些因素中各種生長因子扮演著較為重要的角色。許多生長因子(如血小板源性生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子α和β、血管內(nèi)皮生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子和胰島素樣生長因子1)協(xié)同參與創(chuàng)面修復(fù)。如表皮生長因子可促進(jìn)細(xì)胞增殖；轉(zhuǎn)化生長因子β可抑制蛋白酶活性、促進(jìn)蛋白酶抑制劑的表達(dá)、誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子(如血小板源性生

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長因子、結(jié)締組織生長因子等)的表達(dá)[7]，還具有調(diào)控成纖維細(xì)胞合成基質(zhì)蛋白的功能；血小板源性生長因子也可調(diào)控成纖維細(xì)胞的功能(如增殖、膠原蛋白酶的表達(dá))[8]。這些研究成果為臨床應(yīng)用細(xì)胞或細(xì)胞因子來處理創(chuàng)面提供了理論依據(jù)。

2.1.3 慢性創(chuàng)面的形成機(jī)制 根據(jù)慢性創(chuàng)面的主要發(fā)病因素，可將其分為非糖尿病慢性創(chuàng)面及糖尿病難愈創(chuàng)面，其形成機(jī)制也有所不同。對創(chuàng)面難愈機(jī)制的充分了解有利于對其治療方法的研究。

非糖尿病慢性創(chuàng)面的難愈機(jī)制：細(xì)胞表型改變、衰老的間充質(zhì)細(xì)胞充滿皮膚真皮層、角質(zhì)形成細(xì)胞減少、成纖維細(xì)胞減少(可能通過細(xì)胞凋亡)或其復(fù)制能力減退或消失，局部生長因子如表皮生長因子、角質(zhì)細(xì)胞生長因子、血小板源性生長因子、胰島素樣生長因子濃度、穩(wěn)定性及生物活性降低，局部基質(zhì)金屬蛋白酶活性、活性氧自由基及微生物污染增加等因素都與慢性創(chuàng)面的形成密切相關(guān)[9-10]。

基質(zhì)金屬蛋白酶可降解細(xì)胞外基質(zhì)、抑制細(xì)胞增殖和血管化、參與創(chuàng)面異物的清除并為參與創(chuàng)面愈合細(xì)胞的遷移做準(zhǔn)備，在愈合后期又參與瘢痕及組織重構(gòu)，而金屬蛋白酶類組織抑制劑可阻止基質(zhì)金屬蛋白酶對組織的破壞，兩者間平衡的紊亂可能導(dǎo)致慢性創(chuàng)面的形成[11]。

除上述因素之外，創(chuàng)面缺氧也可能是創(chuàng)面難愈的另一個(gè)原因，Trengove等[12]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)創(chuàng)面滲液中較高的乳酸鹽水平和較低的碳酸氫鹽和葡萄糖水平，這提示在創(chuàng)面中存在缺氧狀態(tài)，而且已有大量應(yīng)用高壓氧治療創(chuàng)面并取得一定療效的報(bào)道。

這些研究提示慢性創(chuàng)面的形成是多因素參與的復(fù)雜的生物學(xué)過程，涉及細(xì)胞、細(xì)胞因子、氧自由基、組織蛋白酶等因素的參與。

糖尿病難愈創(chuàng)面的形成機(jī)制：目前，糖尿病已成繼腫瘤、心血管病變之后第3大嚴(yán)重威脅人類健康的慢性疾病[13]，在美國約有6%的人受其危害，其中25%的糖尿病患者受創(chuàng)面難愈的威脅。因慢性創(chuàng)面產(chǎn)生疼痛、功能受限及其它心理改變而影響患者生存質(zhì) 量[14]。神經(jīng)病變、周圍動(dòng)脈閉塞性疾病、糖尿病骨關(guān)節(jié)病是糖尿病的常見并發(fā)癥，這些并發(fā)癥的發(fā)生都可

[15]

引起慢性創(chuàng)面的形成。

神經(jīng)性潰瘍和繼發(fā)于神經(jīng)病變的局部缺血所致的潰瘍是糖尿病足潰瘍的兩種類型，，兩者的主要區(qū)別在于有無局部缺血的存在[16]。糖尿病足潰瘍或其他類型的慢性創(chuàng)面難以像正常創(chuàng)面那樣有序的修復(fù)，內(nèi)在因素(神經(jīng)病變、血管問題和其他由于糖尿病所致的復(fù)雜的系統(tǒng)影響)和外在因素(創(chuàng)面感染、胼胝體形成、局部受壓等)都在糖尿病慢性創(chuàng)面的形成中發(fā)揮了作用[4]。

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正常創(chuàng)面愈合過程(如血管化、肉芽組織增生、上皮形成以及重塑)所需的細(xì)胞和分子信號的缺失是糖尿病難愈創(chuàng)面形成的主要因素。此外，周圍神經(jīng)病變、外周循環(huán)損害、白細(xì)胞功能異常、蛋白酶平衡的紊亂及持續(xù)高血糖的存在可能與糖尿病創(chuàng)面難愈有密切關(guān)系[17]。Guo等[18]發(fā)現(xiàn)糖尿病狀態(tài)下內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量減少與周圍血管病變密切相關(guān)，而糖尿病微循環(huán)改變所致的細(xì)胞生長環(huán)境的異�？墒箘�(chuàng)傷局部血管化和血管重建受損。此外，糖尿病狀態(tài)下成纖維細(xì)胞數(shù)量減少、異常生長因子表達(dá)、炎癥過程延遲、糖基化蛋白增多及糖基化終末產(chǎn)物堆積等因素可影響創(chuàng)傷組織中骨髓源細(xì)胞的遷移和功能。而骨髓源性細(xì)胞中的內(nèi)皮祖細(xì)胞可參與糖尿病創(chuàng)面血管的再生、造血干細(xì)胞則參與淋巴細(xì)胞/骨髓的分化，通過刺激炎性過程而促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)和糖尿病創(chuàng)面的增殖，因此這

[19]

些因素可能與糖尿病創(chuàng)面的延遲愈合有關(guān)。

2.2 細(xì)胞治療在慢性難愈創(chuàng)面中的應(yīng)用 臨床處理慢性創(chuàng)面的方法很多，在抗感染、全身營養(yǎng)支持等基礎(chǔ)治療的前提下，諸如早期清創(chuàng)術(shù)以及清創(chuàng)術(shù)結(jié)合負(fù)壓灌注引流、皮瓣移植術(shù)、皮片移植術(shù)、截趾截肢術(shù)等外科方法及術(shù)后高壓氧治療、各種生長因子的應(yīng)用等措施均有利于慢性創(chuàng)面的修復(fù)。

細(xì)胞治療在創(chuàng)面愈合中的應(yīng)用始于1975年Green采用含培養(yǎng)的表皮細(xì)胞的復(fù)合表皮(composite epithelial autografts, CEA)治療燒傷創(chuàng)面。此后，隨細(xì)胞生物學(xué)、組織工程學(xué)的發(fā)展，細(xì)胞治療在創(chuàng)面修復(fù)特別是慢性創(chuàng)面中的應(yīng)用日益受到人們的關(guān)注。目前臨床上用于創(chuàng)面修復(fù)的細(xì)胞主要有角脘細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞、表皮干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、真皮多能干細(xì)胞、脂肪多能干細(xì)胞等[20]。雖然細(xì)胞治療備受人們關(guān)注，但到目前為止細(xì)胞治療促進(jìn)慢性創(chuàng)面愈合的機(jī)制并未完全明確。

2.2.1 骨髓源性干細(xì)胞 間充質(zhì)干細(xì)胞和內(nèi)皮祖細(xì)胞：由于倫理學(xué)的限制，目前細(xì)胞治療的研究主要集中于成體干細(xì)胞或誘導(dǎo)型多能干細(xì)胞領(lǐng)域。通常認(rèn)為成體干細(xì)胞可分3種：骨髓源性干細(xì)胞、循環(huán)血液干細(xì)胞或祖細(xì)胞及居于組織的干細(xì)胞。其中骨髓源性干細(xì)胞又可進(jìn)一步分為骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、造血干細(xì)胞

[21]

和多能祖細(xì)胞。

糖尿病創(chuàng)面愈合延遲與骨髓源性干細(xì)胞的募集、存活及增殖受損密切相關(guān)，局部治療的目的在于促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞的歸巢及存活，從而促進(jìn)糖尿病創(chuàng)面的修復(fù)[22]。骨髓源性細(xì)胞可通過促進(jìn)細(xì)胞增殖、肉芽組織和新生血管形成、膠原合成、上皮形成及較早的組織學(xué)上的成熟而促進(jìn)創(chuàng)面愈合[23]。

研究發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞不僅具有分化為肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞前體細(xì)胞、心肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、成

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骨細(xì)胞和其他細(xì)胞的能力外，還可遷移至受損組織而發(fā)揮促進(jìn)組織再生、分泌營養(yǎng)因子和細(xì)胞外基質(zhì)的作用，同時(shí)可分化為成纖維細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞而直接參與創(chuàng)面愈合及皮膚附件的再生[21,24-25]，因而骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有很好的治療潛力。

新生血管形成受損是糖尿病患者創(chuàng)面難愈的一個(gè)重要的臨床問題，促進(jìn)新生血管形成可改善糖尿病潰瘍和難愈創(chuàng)面的愈合效果。Stepanovic等[26]學(xué)者通過在創(chuàng)面中注入小鼠造血祖細(xì)胞發(fā)現(xiàn)其可以促進(jìn)創(chuàng)面中新生血管的形成，但新生血管的形成與創(chuàng)面修復(fù)并非同步出現(xiàn)，此外，僅有少量祖細(xì)胞遷移至創(chuàng)面，說明造血祖細(xì)胞促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)的機(jī)制可能是間接通過其他機(jī)制而不是直接通過這些細(xì)胞的分化和集合。

骨髓源細(xì)胞在調(diào)節(jié)損傷的生理反應(yīng)中扮演重要角色，F(xiàn)iorina等[19]學(xué)者通過使用基質(zhì)細(xì)胞衍生因子受體(CXCR4)來促進(jìn)骨髓源細(xì)胞的動(dòng)員和遷移至糖尿病小鼠創(chuàng)面，發(fā)現(xiàn)創(chuàng)面中外周循環(huán)血液干細(xì)胞數(shù)量明顯增加并促進(jìn)糖尿病創(chuàng)面的血管發(fā)生和細(xì)胞增殖，說明骨髓源細(xì)胞促進(jìn)慢性創(chuàng)面愈合的機(jī)制可能與其促進(jìn)創(chuàng)面血管發(fā)生及細(xì)胞增殖相關(guān)，但仍有待進(jìn)一步研究。

2.2.2 循環(huán)血液干細(xì)胞或祖細(xì)胞 外周血循環(huán)纖維細(xì)胞 循環(huán)血液干細(xì)胞或祖細(xì)胞是成體干細(xì)胞中的一種，其包括不同的細(xì)胞類型，其中內(nèi)皮祖細(xì)胞的研究較多。內(nèi)皮祖細(xì)胞可改善外周缺血組織的血運(yùn)、還可促使Schwann細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的增殖并減少細(xì)胞凋亡，可分泌白細(xì)胞介素、生長因子，如血管內(nèi)皮生長因子、血小板源性生長因子、肝細(xì)胞生長因子等和趨化因子(粒細(xì)胞集落刺激因子)來加速血管化而促進(jìn)創(chuàng)面愈合過程[21]。內(nèi)皮祖細(xì)胞的這些生理特性為其應(yīng)用于臨床治療慢性創(chuàng)面提供了理論依據(jù)。

此外，來源于外周血液的循環(huán)纖維細(xì)胞在創(chuàng)面修復(fù)中的作用亦引起了重視。有人認(rèn)為，用于治療糖尿病足的細(xì)胞應(yīng)具有生成膠原的能力、較強(qiáng)的復(fù)制能力、募集其它細(xì)胞進(jìn)入受損組織的能力，且使用后沒有頑固并發(fā)癥發(fā)生。而循環(huán)纖維細(xì)胞具有這些特性，且在轉(zhuǎn)化生長因子β等的作用下可進(jìn)一步分化為成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞[27]。

循環(huán)纖維細(xì)胞是循環(huán)血液干細(xì)胞或祖細(xì)胞來源的另一個(gè)與創(chuàng)傷修復(fù)有關(guān)的細(xì)胞。其在體內(nèi)分化過程中逐漸失去表達(dá)造血系細(xì)胞標(biāo)記(如CD11b、CD45)的能力，而表達(dá)間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記(如Col-I、α-SMA)的能力增加。其具有合成多種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白、細(xì)胞因子、收縮創(chuàng)面、促進(jìn)新生血管形成的能力。其是成纖維細(xì)胞或肌成纖維細(xì)胞的前體細(xì)胞，在組織修復(fù)中可能具有重要作用。Kao等[28]發(fā)現(xiàn)外周血循環(huán)纖維細(xì)胞在糖尿病小鼠模型中可通過刺激真皮細(xì)胞及角質(zhì)形成細(xì)

ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH

胞的增殖、上皮再生及血管新生而促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)。此

外，循環(huán)纖維細(xì)胞還具有進(jìn)一步分化為其它間充質(zhì)細(xì)胞(如周細(xì)胞、脂肪細(xì)胞)的能力[29-30]。

2.2.3 脂肪干細(xì)胞 脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞是一種具有自我更新與多向分化潛能的成體間充質(zhì)干細(xì)胞，屬于成體干細(xì)胞的一種，具有取材方便、來源充足等優(yōu)點(diǎn)，被認(rèn)為是可以替換骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成體干細(xì)胞而倍受青睞[31-32]。研究表明其可提高創(chuàng)面愈合速度，但對其促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)的機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。袁方等通過大鼠脂肪干細(xì)胞與人表皮角質(zhì)形成細(xì)胞(HEKa)直接接觸共培養(yǎng)，研究發(fā)現(xiàn)人表皮角質(zhì)形成細(xì)胞遷移至創(chuàng)面的數(shù)量增加、細(xì)胞分裂速度增快，使刮傷后人表皮角質(zhì)形成細(xì)胞創(chuàng)面愈合速度增快，提示脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞可能通過直接接觸促進(jìn)人表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的分裂增殖和遷移而參與損傷修復(fù)和提高創(chuàng)面愈合速度的機(jī)制[31]。

脂肪組織源性基質(zhì)細(xì)胞可分化為脂肪、骨及軟骨、骨骼肌、心肌、神經(jīng)細(xì)胞、肝細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、造血細(xì)胞、上皮細(xì)胞等。但Maharlooei等[33]學(xué)者發(fā)現(xiàn)脂肪組織源性基質(zhì)細(xì)胞不能增加糖尿病小鼠創(chuàng)面中膠原纖維的密度和血管密度(血管新生的一個(gè)指標(biāo))，從而指出其促進(jìn)創(chuàng)面愈合的機(jī)制不是通過促進(jìn)血管新生、膠原堆積和成纖維細(xì)胞增值，而可能與其抗炎和抗凋亡特性有關(guān)。

2.2.4 血小板 國內(nèi)外研究表明富血小板凝膠或富血小板血漿具有明顯的促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)的能力，且在臨床中已有廣泛應(yīng)用。Saad Setta等[34]研究發(fā)現(xiàn)，利用富含血小板血漿治療慢性糖尿病足潰瘍的創(chuàng)面愈合時(shí)間明顯少于利用含血小板較少血漿治療的創(chuàng)面。陳海燕等[35]研究也發(fā)現(xiàn)，利用自體富血小板凝膠治療糖尿病足潰瘍在創(chuàng)面愈合率和愈合時(shí)間等方面明顯優(yōu)于常規(guī)方法組。

但對血小板促進(jìn)創(chuàng)面愈合的機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究，近來國內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在用血小板制品(如自體富血小板凝膠、自體血小板濃縮液等)治療慢性創(chuàng)面中發(fā)現(xiàn)血小板可以釋放血管內(nèi)皮生長因子、表皮生長因子、血小板源性生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子2、轉(zhuǎn)移生長因子、胰島素樣生長因子1、血小板第四因子 等[36-38]。而許多具有促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)能力的生長因子被廣泛用于臨床，如血小板源性生長因子、表皮生長因子、堿性成纖維細(xì)胞生長因子、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、角質(zhì)形成細(xì)胞生長因子2等。這提示血小板促進(jìn)慢性創(chuàng)面愈合的機(jī)制可能與其釋放各種生長因子有關(guān)。

但應(yīng)用自體富含血小板血漿或血小板凝膠要求從患者體內(nèi)抽取大量血液進(jìn)行加工處理，而慢性創(chuàng)面患者一般健康狀況較差且多有貧血等，這影響了富含血小板血漿或血小板凝膠的應(yīng)用。為避免這一限制，

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嚴(yán)龍宗，等. 慢性創(chuàng)面愈合的細(xì)胞治療

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Han等[39]發(fā)現(xiàn)血庫新鮮濃縮血小板釋放血小板源性生長因子的量與自體濃縮血小板相似，因此認(rèn)為血庫濃縮血小板(BBPC)同樣具有促進(jìn)糖尿病潰瘍愈合的潛能。這為血小板在慢性創(chuàng)面愈合中的應(yīng)用提供了新思路。

2.2.5 成纖維細(xì)胞 組織成纖維細(xì)胞是間葉組織來源的一種細(xì)胞，在許多病理過程尤其是創(chuàng)傷修復(fù)中發(fā)揮重要作用。組織損傷后，成纖維細(xì)胞可分化為肌成纖維細(xì)胞，通過收縮創(chuàng)面、分泌細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和多種生長因子而參與創(chuàng)面修復(fù)[40]。Velander等[14]發(fā)現(xiàn)自體成纖維細(xì)胞可促進(jìn)新生上皮形成，并指出成纖維細(xì)胞懸液不僅可以在高糖環(huán)境中存活而且對糖尿病豬創(chuàng)面的愈合有明顯促進(jìn)作用，認(rèn)為可能的機(jī)制是通過外源性成纖維細(xì)胞懸液治療增加了創(chuàng)面局部成纖維細(xì)胞的數(shù)量，從而增加膠原的分泌和蛋白合成。此外，研究已證實(shí)，成纖維細(xì)胞可通過分泌細(xì)胞因子、募集炎性細(xì)胞至創(chuàng)面，增加Ⅰ、Ⅲ型膠原、波形蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)蛋白合成而促進(jìn)創(chuàng)傷組織的血管化進(jìn)而參與創(chuàng)面修復(fù)[27]。 2.2.6 基因強(qiáng)化的細(xì)胞治療 近年來，隨基因治療技術(shù)的發(fā)展，通過各種基因轉(zhuǎn)染的方法將某些生長因子或特定蛋白的編碼基因?qū)爰?xì)胞或組織而獲得或增強(qiáng)其特定功能以促使創(chuàng)面愈合的研究備受人們關(guān) 注[41]。有人通過基因轉(zhuǎn)染獲得表達(dá)特異蛋白而具有或增強(qiáng)特定生物學(xué)活性的細(xì)胞并將其用于創(chuàng)面的治療，并已取得了一定進(jìn)展。Hao等[42]證實(shí)通過創(chuàng)周皮下注射人血小板源性生長因子A和防御素2基因強(qiáng)化的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞后，可以顯著改善創(chuàng)面肉芽組織形成而加速放射性創(chuàng)面的愈合。

3 討論 Discussion

慢性創(chuàng)面的形成與多種因素有關(guān)，如局部缺血、感染、損傷因素的持續(xù)存在、社會心理及精神因素、各種細(xì)胞及細(xì)胞因子的數(shù)量減少或功能異常、金屬蛋白酶與金屬蛋白酶抑制劑之間平衡的打破等。針對這些因素臨床上提出了諸多處理慢性創(chuàng)面的方法，如高壓氧治療、抗感染、各種細(xì)胞因子的使用等，但到目前為止慢性創(chuàng)面的治療仍是臨床中有待解決的一個(gè)難題。

細(xì)胞治療作為一種新的治療慢性創(chuàng)面的方法備受人們關(guān)注，許多細(xì)胞可以釋放各種生長因子、細(xì)胞外基質(zhì)、蛋白酶等來參與創(chuàng)面修復(fù)，但對其作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步的研究。作者認(rèn)為，由于許多用于治療慢性創(chuàng)面的細(xì)胞，如骨髓間充質(zhì)細(xì)胞、血小板、臍血干細(xì)胞、脂肪干細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等可釋放多種生長因子，這些生長因子如表皮生長因子、堿性成纖維細(xì)胞生長因子、酸性成纖維細(xì)胞生長因子、血小板源性生長因子、轉(zhuǎn)移生長因子、血管內(nèi)

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皮生長因子等等之間可能存在協(xié)同作用[35]而比單獨(dú)應(yīng)用生長因子治療慢性創(chuàng)面更有療效，但細(xì)胞治療是否比單獨(dú)使用生長因子更有效仍有待大樣本的研究。

目前用于治療慢性創(chuàng)面治療的細(xì)胞較多，但基于還沒有一個(gè)治療方法可以完全替代其他方法的現(xiàn)狀，筆者認(rèn)為慢性創(chuàng)面局部治療方面的研究今后可從以下幾個(gè)方面進(jìn)行：①加快對慢性創(chuàng)面形成機(jī)制的研究。②加快對細(xì)胞治療促進(jìn)慢性創(chuàng)面愈合機(jī)制的研究。③將目前用于治療創(chuàng)面的多種細(xì)胞進(jìn)行比較研究，以尋求更佳的促進(jìn)創(chuàng)面愈合的細(xì)胞。④將多種細(xì)胞結(jié)合應(yīng)用以探索更好的治療方案等。相信隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人類必能尋找到更為有效的促進(jìn)慢性創(chuàng)面愈合的方法。

作者貢獻(xiàn)：第一作者和通訊作者構(gòu)思并設(shè)計(jì)本綜述，

分析并解析數(shù)據(jù)、所有作者共同起草，經(jīng)通訊作者審校，第一作者對文章負(fù)責(zé)。

利益沖突：課題未涉及任何廠家及相關(guān)雇主或其他經(jīng)

濟(jì)組織直接或間接的經(jīng)濟(jì)或利益的贊助。

倫理要求：未涉及相關(guān)倫理道德沖突的內(nèi)容。 學(xué)術(shù)術(shù)語：細(xì)胞療法-是以功能性細(xì)胞為主體的治療方

法。細(xì)胞治療可以作為一種獨(dú)立的治療方法，也可以與上述常規(guī)的治療方法相結(jié)合。近些年細(xì)胞治療在遺傳病、癌癥、組織損傷、糖尿病等疾病的治療上顯示出越來越高的應(yīng)用價(jià)值。

作者聲明：文章為原創(chuàng)作品，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，內(nèi)容不涉及

泄密，無一稿兩投，無抄襲，無內(nèi)容剽竊，無作者署名爭議，無與他人課題以及專利技術(shù)的爭執(zhí)，內(nèi)容真實(shí)，文責(zé)自負(fù)。

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