本文關(guān)鍵詞：當前膿毒癥研究的思考，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

Med J Chin PLA, Vol. 37, No. 11, November 1, 2012 　1011

?院士論壇? 當前膿毒癥研究的思考
王正國
王正國，中國工程院院士，現(xiàn)任國際交通醫(yī)學學會候任主席，亞洲創(chuàng)傷學會主席，全軍醫(yī)學 科學技術(shù)委員會副主任委員，第三軍醫(yī)大學野戰(zhàn)外科研究所研究員。我國沖擊傷、創(chuàng)傷彈道學、 交通醫(yī)學研究的主

要創(chuàng)始人之一，國家重點學科“野戰(zhàn)外科學”學術(shù)帶頭人，國家創(chuàng)傷項目 973 首席科學家。致力于戰(zhàn)創(chuàng)傷研究 50 余年，取得了一批國際先進的重大科研成果，為我國戰(zhàn)創(chuàng)傷醫(yī) 學的發(fā)展作出了卓越貢獻。以第一作者發(fā)表論文260余篇，先后編著、主編專著36部，參編專著10 余部。獲首批軍內(nèi)專業(yè)技術(shù)重大貢獻獎 (1996 年 ) ，香港何梁 · 何利基金醫(yī)學科學技術(shù)獎 (1997 年 ) ， 美國 Michael DeBakey 國際軍醫(yī)獎 (1998 年 ) ，陳嘉庚醫(yī)學科學獎 (2000 年 ) ，國際交通醫(yī)學重大成就 獎(2000年)，光華工程科技獎(2002年)，“十五”全軍后勤重大科技成果獎(2005年)，重慶市科技 突出貢獻獎 (2007 年 ) 和吳階平醫(yī)學獎 (2009 年 ) 。被評為全國優(yōu)秀共產(chǎn)黨員、重慶直轄 10 年建設功 臣。榮立一等功1次。當選《科學中國人》2009年度人物。 [摘要] 　膿毒癥是嚴重燒創(chuàng)傷后的常見并發(fā)癥和主要致死原因之一。盡管近年來抗生素治療取得了新的進展，但 膿毒癥病死率仍呈現(xiàn)不斷上升的趨勢，由其導致的死亡已超過前列腺癌、乳腺癌和艾滋病的總和，成為威脅人類健康 的嚴重病癥之一。本文介紹目前國際上公認的有關(guān)膿毒癥、嚴重膿毒癥和膿毒性休克的定義、診斷與治療現(xiàn)狀，指出 膿毒癥研究不僅要在發(fā)病機制和診治上下工夫，還應更多地注重預防，從人體與致病因子間的相互作用和動態(tài)平衡方 面尋找切入點。膿毒癥防治的新策略應著眼于如何使強毒性感染因子變?yōu)闊o毒或弱毒性致病因子；在深入了解微生物 生物學特性及其抗藥性機制的基礎(chǔ)上，研究如何使其失去保護機制，增加對藥物的敏感性。 [關(guān)鍵詞]　膿毒癥；致病因子 [中圖分類號]　R631 [文獻標志碼]　A [文章編號]　0577-7402(2012)11-1011-04

Viewpoint on the current status of researches on sepsis WANG Zheng-guo
Research Institute for Field Surgery, Daping Hospital, Third Military Medical University, Chongqing 400042, China [Abstract] 　 Sepsis is a common complication after severe trauma and burn, and also one of the main causes of death. Recently, although some new progresses were seen in antibiotic therapy, the mortality of sepsis is still on the rise, and the death rate as a result of sepsis is higher than a total of that of prostate cancer, breast cancer and AIDS. Therefore, sepsis has obviously become one of the serious ailments threatening human health. The present paper introduced the international definition of sepsis, severe sepsis and septic shock, the current researches on diagnosis and therapy, and proposed that we should not only pay attention to pathogenesis and treatment, but also to sepsis prevention in sepsis researches, and we should try to find out the breakthrough in the interaction and dynamic balance between human being and pathogenic factors. Researches on the strategies to revert strong toxicity of infectious agents to non-toxic or weak pathogenic factors, and to conduct further research concerning biological characteristics of microorganisms and mechanism of drug resistance in order to render them to lose the drug resistance ability, or to increase its sensitivity to the drugs. The above suggested approaches might form the future strategies for preventing and controlling sepsis. [Key words]　sepsis; pathogenic factor

膿毒癥(sepsis)是嚴重創(chuàng)傷、燒傷后的常見并發(fā)癥和主要死亡原因之一。由創(chuàng)傷導致的膿毒癥和多器官 功能衰竭(MODS)在重癥監(jiān)護室(ICU)內(nèi)的病死率高達60%[1-4]。近年來膿毒癥的病死率呈不斷上升的趨勢， 已從 1980 年的 4.2/10 萬人上升到 1992 年的 7.7/10 萬人， 12 年間增加了 83% [3]。國外流行病學調(diào)查顯示，膿毒 癥的病死率已超過心肌梗死 [5]。全球每年有超過 1800 萬嚴重膿毒癥 (severe sepsis) 患者，且以每年 1.5% 的速
[作者單位]　400042　重慶　第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所(王正國)

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度遞增[5]。據(jù)估計，我國每年有300萬膿毒癥患者，死于膿毒癥者約100萬人[5]。 顯然，膿毒癥已成為威脅人類健康的重要病癥之一，其導致的死亡人數(shù)超過了前列腺癌、乳腺癌和艾 滋病的總和。為此，全球膿毒癥聯(lián)盟(global sepsis alliance，GSA)于2012年將每年的9月13日定為“世界膿毒 癥日”(world sepsis day，WSD)，全球40多個國家參加了相關(guān)活動。我國病理生理學會危重醫(yī)學專業(yè)委員會 等 8 個學術(shù)組織于 2012 年 9 月 13 日在北京聯(lián)合召開了“世界膿毒癥日”的中國啟動儀式，并在大會上簽署了 《世界膿毒癥宣言》，力爭到2020年達成下列5項關(guān)鍵目標：①膿毒癥發(fā)生率下降20%；②實施并完善早期 診斷和標準化急救處理策略，進一步提升公眾及專業(yè)人員對膿毒癥的了解和認識；③力爭將兒童和成人膿 毒癥患者的存活率較 2012 年提升 10% ；④所有膿毒癥患者都能得到最適當?shù)目祻陀柧�；⑤建立起全球及�?區(qū)性的膿毒癥注冊管理系統(tǒng)。 1　膿毒癥的定義 1.1　膿毒癥　是指由感染引起的全身炎癥反應綜合征(SIRS)，證實有細菌存在或有高度可疑感染灶。膿毒 癥本質(zhì)上是由感染引起的一種臨床綜合征，而非獨立的疾病，其標準包括下列 2 項或 2 項以上體征：①體溫 ＞ 38 ℃ 或＜ 36 ℃ ；②心率＞ 90 次 /min ；③呼吸頻率＞ 20 次 /min 或 PaCO 2＜ 32mmHg(4.27kPa) ；④外周血白細 胞計數(shù)＞12×109/L或＜4×109/L，或未成熟細胞＞0.1。膿毒癥血培養(yǎng)陽性者(菌血癥)占32%～45%；約26% 的菌血癥者體溫正常，不一定是膿毒癥[3,5-6]。 2001年歐美多家醫(yī)院聯(lián)合召開了膿毒癥定義及診斷標準研討會，對1991年制訂的診斷標準作了重要修 訂，在強調(diào)感染的基礎(chǔ)上，從全身臨床表現(xiàn)、炎癥指標、血流動力學、器官功能不全和組織灌注五個方 面制訂了新的標準 [7]。解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院根據(jù)燒傷研究和實踐，對上述標準進行了部分修正，形 成了燒傷膿毒癥診斷標準，凡臨床上具有細菌學證據(jù)或高度可疑的感染，，并符合以下 4 條中的 2 條，外加第 5 條中任何一項即可診斷為燒傷膿毒癥：①體溫＞ 39 ℃ 或＜ 35.5 ℃ ，持續(xù) 3d 以上；②心率＞ 120 次 /min ；③ 白細胞計數(shù)＞ 12.0 × 10 9/L 或＜ 4.0 × 10 9/L ，其中中性粒細胞＞ 0.8 或幼稚粒細胞＞ 0.1 ；④呼吸頻率＞ 28 次 / min ；⑤臨床癥狀和體征：精神抑郁、煩躁或譫語；腹脹、腹瀉或消化道出血；舌質(zhì)絳紅、毛刺、干而少 津[5]。 由上述資料可見，膿毒癥和SIRS在性質(zhì)和臨床表現(xiàn)上基本一致，只是致病因素不同。膿毒癥也是由于 機體過度炎癥反應或炎癥失控所致，并非細菌或毒素直接作用的結(jié)果。腸黏膜屏障功能破壞，腸道菌群生 態(tài)失調(diào)和機體免疫功能下降，會導致腸道細菌位移 / 內(nèi)毒素血癥。因此，腸道因素在膿毒癥發(fā)生、發(fā)展中 具有重要作用。 1.2　嚴重膿毒癥　指膿毒癥伴有器官功能障礙、灌注不良或低血壓[6]。 1 . 3 　 膿 毒 性 休 克 (se p t i c s h o c k) 　 指 嚴 重 膿 毒 癥 患 者 給 予 足 量 液 體 復 蘇 仍 無 法 糾 正 持 續(xù) 性 低 血 壓 (＜90mmHg)，常伴有低灌注狀態(tài)(包括乳酸酸中毒、少尿或急性意識改變等)或器官功能障礙[6]。 以上標準只有程度上的差別，并無本質(zhì)區(qū)別，由于都是非特異性的臨床表現(xiàn)，醫(yī)生在實際掌握時仍可 能有不一致的情況存在。 2　膿毒癥的治療 全球膿毒癥聯(lián)盟執(zhí)行董事Konrad Reinhart 教授指出:“迅速啟動簡單、及時的醫(yī)療干預可降低一半的死 亡風險。早期膿毒癥不僅花費不高，而且可減少患者住院及重癥監(jiān)護的天數(shù)。不幸的是，大多數(shù)膿毒癥仍 被忽視，無法得到及時確診”。 2003 年，參與拯救膿毒癥戰(zhàn)役 (surviving sepsis campaign ， SSC) 行動的幾十位專家復習了近十年的有關(guān) 文獻后提出了權(quán)威性的膿毒癥治療建議[3]，在此簡要介紹如下。 2.1 　早期目標治療　急診室快速輸液 (500ml/30min) 直至中心靜脈壓 (CVP) 達 8 ～ 12mmHg ；維持平均動脈 壓 (MAP) ＞ 65mmHg ，低血壓時給予血管加壓劑； MAP ＞ 90mmHg 時給予血管擴張劑；維持尿量＞ 0.5ml/ (kg·h)。 2.2 　低潮氣量通氣　采用生理低限的潮氣量對氣道壓力進行控制，同時通過調(diào)整呼吸頻率控制 PaCO 2，這 樣做不但能實現(xiàn)血氣正�；哪繕耍夷芸s短通氣時間并改善預后，避免過高機械通氣造成的肺損傷。 2.3 　中等量糖皮質(zhì)激素治療　對膿毒性休克患者給予短程和大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療并不能降低病死 率，還可能誘發(fā)高血糖、應激性潰瘍等并發(fā)癥，但給予中等劑量的糖皮質(zhì)激素不會引發(fā)免疫系統(tǒng)的強烈抑

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制 ( 如感染加重 ) ，也未發(fā)現(xiàn)有誘發(fā)胃腸道出血和高血糖等不良反應。鹽皮質(zhì)激素對膿毒癥也有治療作用， 因膿毒癥患者鹽皮質(zhì)激素不足較糖皮質(zhì)激素的缺乏更為嚴重。 SSC 專家強調(diào)，研究只證明中等劑量糖皮質(zhì) 激素對膿毒性休克有效，并非證明對非休克狀態(tài)的膿毒癥也有效，所以需要嚴格掌握適應證。在血壓不能 維持正�；蛎}壓縮小50%、2h尿量小于1ml/(kg·h)時，應積極應用腎上腺皮質(zhì)激素[6]。 2.4　控制血糖　伴有高血糖癥的膿毒癥患者常同時有胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-1(insulin-like growth factor binding protein 1 ， ILGGFBP-1) 的升高，提示胰島素分泌不足和胰島素 β 細胞功能缺陷。業(yè)已證明，血糖水 平是膿毒癥預后的獨立影響因素，血糖每增加2.8mmol/L(50mg/dl)，死亡風險增加75%。SSC推薦血糖值控 制在 8.3mmol/L 可降低膿毒癥病死率，操作上亦較安全。生理性血糖濃度未必最好，因為應激性高血糖能 為無糖儲備的細胞提供足夠能量，提高機體抵抗力。 膿毒癥和膿毒性休克患者普遍存在胰島素抵抗 (insulin resi stance) ，在膿毒癥中高血糖和胰島素 抵抗發(fā)生率可高達 75% [8] 。 Berghe 等 [9] 發(fā)現(xiàn)增強胰島素治療 (intensive insulin therapy) 使血糖水平維持在 3.9 ～ 6.1mmol/L ，比傳統(tǒng)治療維持在 9.9 ～ 11.1mmol/L 能更有效地降低膿毒癥發(fā)生率和死亡率。增強胰島素 治療使膿毒癥的發(fā)生率降低了46%。 2.5 　人體活化蛋白 C(human activated protein C) 　已證明重組的人體活化蛋白 C 藥物 Drotrecogin α 可使膿毒 癥總體絕對病死率降低 6.1% ，相對病死率降低 19.8% ，其作用為有效抗凝血、促纖溶和抗炎，該藥的副作 用是出血，發(fā)生率2.8%～3.5%，故有學者建議在國際化標準比值(INR)＞3、血小板＜30×109/L時慎用或禁 用。此外，該藥較為昂貴。 2.6 　抗炎與促炎　嚴重創(chuàng)傷可誘發(fā)初期的炎癥反應，內(nèi)毒素 [10-11]、外毒素、細菌等在機體膿毒癥反應中 均可起到觸發(fā)劑的作用，可刺激 TNF- α 、 IL-1 等細胞因子迅速合成及釋放。這些“早期”炎癥介質(zhì)曾被認 為是致死的核心因子，但抗炎治療亦未取得明顯效果。后來發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)較晚且持續(xù)時間較長的促炎因子高 遷移率族蛋白 1(high mobility group box-1 protein， HMGB-1) [12-15]參與了膿毒癥的病理生理過程。 Toll 樣受體 2(Toll-like receptor 2，TLR2)作為一種重要跨膜信號轉(zhuǎn)導受體參與了膿毒癥的發(fā)病過程[16]。姚詠明等[13]研究 發(fā)現(xiàn)，嚴重腹腔感染后組織 HMGB-1 可顯著促進促炎因子 TLR2 mRNA 的表達，應用 HMGB-1 合成抑制劑正 丁酸鈉干預有助于調(diào)節(jié)致炎 / 抗炎反應平衡。該作者還發(fā)現(xiàn)，給予正丁酸鈉治療24h ，肺、腎組織促炎因子 TNF- α 蛋白表達顯著降低，而肝、肺、腎組織抗炎因子 IL-10 水平則呈現(xiàn)不同程度的升高，表明 HMGB-1 合 成抑制劑對維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定有一定作用。 2.7　抗生素　全身應用時，應經(jīng)靜脈采用降階梯治療的方式聯(lián)合應用2種以上的抗生素，口服或鼻飼慶大霉 素合并甲硝唑用于胃腸道局部滅菌。盡量減少廣譜抗生素的應用以防產(chǎn)生耐藥性。一旦確定致病菌，應使 用單一抗生素。假單胞菌屬感染或中性粒細胞減少的重癥膿毒癥和膿毒性休克時，宜聯(lián)合使用抗生素[8]。 3　幾點思考 近年來，研究人員在整體、器官、細胞、分子等不同水平研究和闡明膿毒癥的發(fā)生機制，研制并試用 了多種新藥，提出了一些新的防治措施，使膿毒癥的基礎(chǔ)和臨床研究取得了巨大進展。但是，如前所述， 膿毒癥的發(fā)病率和病死率并未因這些進步而有所降低。這種情況迫使我們進行深層次的思考。 近年來， SARS 病毒、禽流感病毒等肉眼不可見的微生物給人類社會造成了極大影響，說明人類在與 致病因子的斗爭中并非總占上風，而是常打敗仗。膿毒癥并非獨立的疾病，是感染因子進入體內(nèi)后與機體 “斗爭”的結(jié)果，是機體對感染因子的全身性反應，是機體在感染因子入侵后的一系列保護性反應，但反 應過度或不足，都會導致病癥出現(xiàn)。從總體上說，只要有人類，其周圍生存環(huán)境中就會存在各種致病因 子，包括可引起膿毒癥的各種感染因子，這些因子不會因醫(yī)學進步而完全消滅。 在機體抵抗力強，遭受外界打擊未發(fā)生體表損傷時，除非劑量特別大、毒性極強，致病因子一般無法 攻破人類的防御屏障，相反，在經(jīng)受嚴重打擊 ( 如嚴重創(chuàng)傷、燒傷、休克等 ) 時，感染因子則乘虛而入，興 風作浪，進而致病。 為此，我們應設計新的策略，不僅在發(fā)病機制的研究和疾病診治上下工夫，還應更多注意膿毒癥的預 防，從人和致病因子間的相互作用和動態(tài)平衡方面來找尋切入點。例如，把重點放在創(chuàng)面或胃腸道功能保 護上，從源頭上遏制感染因子的作用。 另一種思考方向是，一些平時不致病的條件病原菌 (opportunistic bacteria) 在機體抵抗力降低時可變?yōu)?致病菌，例如原來毒性不強的冠狀病毒突然變成具有致死性的感染源導致了 SARS 的流行，那么我們能否

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反過來研究如何使原來毒性強的感染因子變?yōu)闊o毒或弱毒的致病因子？ 細菌的抗藥性是微生物戰(zhàn)勝人類的另一法寶，我們能否進一步研究微生物的生物學特性和抗藥性機 制，使微生物失去保護機制，或者增加其對藥物的敏感性？ 微生物對濕熱、弱堿、電磁等理化環(huán)境有一定的適應限度，我們能否找出人能接受而微生物不能接受 的“理化環(huán)境”以遏制其致病作用？ 總之，在攻克膿毒癥方面，做到知己知彼，深入了解致病菌的各種生物學特點、致病因素和發(fā)病機 制，就有可能進一步采取拮抗措施，達到防治膿毒癥的最終目的。
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(責任編輯：李恩江)



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