本文選題：慢加急性乙型肝炎肝衰竭　切入點：GSTM3　出處：《山東大學》2013年博士論文

【摘要】：第一部分慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者GSTM3基因啟動子甲基化狀態(tài)分析 慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)是在慢性肝病基礎上出現(xiàn)急性肝功能失代償?shù)呐R床表現(xiàn),主要由感染、酒精、肝毒性藥物等因素誘發(fā),臨床表現(xiàn)為高膽紅素血癥、凝血功能障礙,并發(fā)腹水、肝性腦病和(或)肝腎綜合征以及多臟器功能衰竭等,全身血液動力學改變伴隨ACLF的病情進展,其病理生理過程包括全身炎癥反應綜合征、炎癥及氧化應激等,死亡率極高。在我國,引起ACLF的首要病因是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染,由慢性乙型病毒性肝炎所致的ACLF稱為慢加急性乙型肝炎肝衰竭(acute-on-chronic hepatitis B liver failure, ACHBLF),是我國最常見的肝衰竭類型,占80%-90%。在臨床上ACHBLF缺乏特異、有效的治療手段,病情兇險,進展迅速,絕大部分患者預后差。ACHBLF的發(fā)病機制尚不完全明確。 DNA甲基化是轉(zhuǎn)錄水平的DNA修飾方式之一,發(fā)生在CpG島上,它在調(diào)節(jié)基因表達及維持細胞正常分化中起著重要作用。目前認為DNA甲基化可抑制基因表達。甲基化程度高,基因表達降低。谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶M3(glutathione-S-transferase M3, GSTM3)是谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(glutathione-S-transferases, GSTs)超家族一種重要的同工酶,具有較強的抗氧化應激功能,是機體內(nèi)抗氧化防御體系的重要成分之一,具備清除活性氧(或稱氧自由基)(reactive oxygen species, ROS)的能力。GSTM3基因啟動子發(fā)生甲基化時可導致該基因表達下調(diào),造成其抗氧化功能下降,ROS在體內(nèi)或細胞內(nèi)蓄積,對肝臟的保護作用降低,可能會加重氧化損傷對肝功能的損害。 基因啟動子甲基化是目前研究的熱點,在惡性疾病的早期診斷、風險評估、早期復發(fā)預測、治療反應監(jiān)測及預后判斷中,異常的DNA甲基化位點已經(jīng)成為最有前景的分子標志物之一。目前有關(guān)GSTs超家族成員GSTM3基因啟動子甲基化的研究多側(cè)重于與膀胱癌、肝癌、前列腺癌等腫瘤發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)性。我國肝癌患者中約90%有HBV感染背景,但目前尚未見對慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB),特別是重型肝炎患者進行該基因啟動子甲基化檢測的研究。 目的 本研究的目的是檢測IJACHBLF患者是否存在GSTM3基因啟動子區(qū)的甲基化異常并通過比較臨床預后相關(guān)指標,評價其臨床意義從而指導臨床應用。 方法 本研究采用病例對照研究設計,病例選自2009年12月至2011年2月在山東大學齊魯醫(yī)院住院及門診就診患者,其中ACHBLF組30例,CHB組30例；10名健康志愿者作為正常對照組。記錄以上研究對象的年齡、性別等指標,收集肝功、腎功、凝血功能、HBV-DNA定量等臨床指標并進行比較。用試劑盒提取外周血DNA,并用重亞硫酸鹽法對其進行甲基化修飾。應用甲基化特異性聚合酶鏈反應(methylation-specific polymerase chain reaction, MSP)方法檢測三組研究對象GSTM3基因的啟動子甲基化狀態(tài)并進行比較。根據(jù)檢測結(jié)果將ACHBLF組分為甲基化組和非甲基化組,計算各組的終末期肝病模型(model for end-stage liver disease, MELD)積分及死亡率,通過比較進行臨床預后評價。 所有統(tǒng)計學處理采用統(tǒng)計軟件SPSS13.0for Windows分析。組間臨床資料比較、MELD積分比較應用獨立樣本t檢驗,甲基化率的比較應用卡方檢驗,死亡率比較應用Fisher's確切概率法。P0.05定為差異有統(tǒng)計學意義。 結(jié)果 1、ACHBLF組的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase, ALT)水平(516.110±527.137IU/L)明顯高于CHB組(264.633±274.053IU/L,P=0.024),谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase, AST)水平(396.283±337.062IU／L)明顯高于CHB組(212.153±222.816IU／L,P=0.016),總膽紅素(total bilirubin, TBIL)水平(383.483±137.034μmol/L)明顯高于CHB組(37.400±27.004μmol/L,P0.001),凝血酶原活動度(prothrombin time activity, PTA)水平(31.187±8.013%)明顯低于CHB組(90.000±9.766%,P0.001)。 2、30例ACHBLF患者中9例檢測至GSTM3基因啟動子甲基化,比率為30%,30例CHB患者中2例檢測至GSTM3基因啟動子甲基化,比率為6.7%,兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(X2=5.455,P=0.020)。 3、ACHBLF患者甲基化組的血清TBIL水平(527.922±113.564μmol/L)明顯高于非甲基化組(321.581±93.048μmol/L,P0.001),PTA水平(24.811±10.697%)明顯低于非甲基化組(33.919±4.604%,P=0.035)。 4、ACHBLF患者甲基化組的MELD積分(22.706±2.669)明顯高于非甲基化組(18.765±4.808,P=0.029)。ACHBLF患者有8人死亡,死亡率為26.7%,其中5人屬于甲基化組,死亡率為55.6%,3人屬于非甲基化組,死亡率為14.3%,甲基化組的死亡率明顯高于非甲基化組(P=0.032)。 結(jié)論 我們的研究結(jié)果首次表明ACHBLF患者存在GSTM3基因啟動子甲基化的異常,啟動子甲基化可能導致GSTM3基因表達下降,抑制其抗氧化功能,加重氧化損傷程度,在CHB進展為ACHBLF的過程中可能具有重要作用,檢測該基因啟動子甲基化狀態(tài)可作為判斷ACHBLF患者預后的重要指標。 第二部分慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者GSTM3基因啟動子甲基化狀態(tài)與氧化應激的相關(guān)性分析 氧化應激是機體的氧化能力與抗氧化能力失衡,氧化程度超出氧化物質(zhì)的清除能力,導致活性氧(或稱氧自由基)(reactive oxygen species, ROS)在體內(nèi)或細胞內(nèi)蓄積而引起的細胞毒性,最終導致組織損傷的過程。氧化應激可直接或間接引起脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、酶和DNA的氧化或損傷,誘發(fā)基因突變、蛋白質(zhì)變性和脂質(zhì)過氧化,與腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病、各種肝病(包括病毒性肝炎、肝纖維化、肝癌)等多種疾病密切相關(guān)。肝臟含有豐富的線粒體,是ROS攻擊的主要器官。線粒體呼吸鏈復合體利用電子傳遞生產(chǎn)三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP),是ROS的主要來源。氧化損傷可以加快肝臟病變的進展。 慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)是多種因素參與的復雜過程,炎癥和氧化應激在其發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。肝病時患者體內(nèi)免疫功能紊亂,炎癥反應增強,免疫復合物形成,補體活化及膠原纖維形成等均可刺激ROS生成增多,可引起肝細胞過氧化脂質(zhì)形成。機體內(nèi)ROS生成與清除處于失平衡狀態(tài)持續(xù)時間越久,組織細胞抗氧化防御保護功能越弱,肝損傷程度越重。 肝細胞氧化應激可導致細胞膜脂質(zhì)過氧化,形成過氧化產(chǎn)物如丙二醛(malondialdehyde, MDA)、酮類、羥氫氧基等。MDA是脂質(zhì)過氧化的主要代謝產(chǎn)物,是研究脂質(zhì)過氧化并反映氧化損傷的重要生物標志物,體內(nèi)MDA水平增高,提示存在氧化損傷；谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(glutathione-S-transferase, GST)是一種抗氧化酶,它可修復ROS損傷的膜磷脂、抑制微粒體過氧化反應等,通過多種方式起到抗氧化作用。肝細胞受損時GST可以快速釋放入血,血清GST活性測定是一項理想的反映肝細胞損害程度的指標,具有良好的特異性和敏感性。二者的水平變化可反映體內(nèi)自由基產(chǎn)生和清除這一動態(tài)平衡過程。 谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶M3(glutathione-S-transferase M3, GSTM3)基因表達的改變會影響GST的抗氧化功能。我們第一部分的研究結(jié)果首次表明慢加急性乙型肝炎肝衰竭(acute-on-chronic hepatitis B liver failure, ACHBLF)患者存在GSTM3基因啟動子甲基化的異常,啟動子甲基化可能導致GSTM3基因表達下降,抑制其抗氧化功能,加重氧化損傷程度,在慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)進展為ACHBLF的過程中可能具有重要作用,檢測該基因啟動子甲基化可作為判斷ACHBLF患者預后的重要指標。 目的 本研究的目的是通過檢測血清MDA和GST表達水平,并與終末期肝病模型(model for end-stage liver disease, MELD)積分進行相關(guān)分析,探討ACHBLF患者GSTM3基因啟動子甲基化狀態(tài)與氧化應激的關(guān)系,從而對ACHBLF的病情發(fā)展、評估預后及臨床治療提供理論基礎。 方法 應用甲基化特異性聚合酶鏈反應(methylation-specific polymerase chain reaction, MSP)檢測GSTM3基因啟動子甲基化狀態(tài),具體方法同實驗第一部分,應用酶聯(lián)免疫吸附測定(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)技術(shù)檢測CHB患者、ACHBLF患者血清MDA及GST的表達水平,并對ACHBLF患者進行MDA.GST水平與MELD積分的相關(guān)性分析。 所有統(tǒng)計學處理采用統(tǒng)計軟件SPSS13.0for Windows分析。組間MDA及GST水平的比較應用獨立樣本t檢驗,應用Spearman's檢驗進行MDA、GST水平與MELD積分的相關(guān)性分析。P0.05定為差異有統(tǒng)計學意義。 結(jié)果 1、ACHBLF組的血清MDA水平(13.045±5.416pmol/mg)明顯高于CHB組(9.387±5.332pmol/mg, P=0.011)。 2、ACHBLF甲基化組的血清MDA水平(16.956±.155pmol/mg)明顯高于非甲基化組(11.369±5.553pmol/mg, P0.001)。 3、ACHBLF組的血清GST水平(1318.081±273.887mIU/L)明顯高于CHB組(666.832±181.267mIU/L, P0.001)。 4、ACHBLF甲基化組的血清GST水平(1381.678±236.841mIU/L)與非甲基化組相比差異無統(tǒng)計學意義(1262.253±202.782mIU/L, P=0.170)。 5、ACHBLF組的血清MDA水平與MELD積分呈正相關(guān)(r=0.588,P=0.001),而血清GST水平與MELD積分無相關(guān)性(r=0.115,P=0.546)。 結(jié)論 ACHBLF患者GSTM3基因啟動子甲基化狀態(tài)與氧化應激存在相關(guān)性,該基因啟動子甲基化異常參與氧化應激對HBV感染患者的肝功能損害,并且氧化應激損傷程度與患者的病情嚴重程度成正相關(guān),從而為抗氧化劑治療ACHBLF提供理論依據(jù)。
[Abstract]:Analysis of methylation status of GSTM3 gene promoter in patients with chronic hepatitis B liver failure in the first part

Acute - on - chronic liver failure ( ACLF ) is the main clinical manifestation of acute liver failure on the basis of chronic liver disease , mainly caused by infection , alcohol , hepatotoxic drugs , etc . The clinical manifestations include systemic inflammatory response syndrome , coagulation dysfunction , concurrent ascites , hepatic encephalopathy and / or hepatorenal syndrome as well as multiple organ failure .

DNA methylation is one of the DNA modification methods of transcription level . It plays an important role in regulating gene expression and maintaining normal differentiation of cells .

The methylation of GSTM3 gene promoter is one of the most promising molecular markers in the early diagnosis , risk assessment , early recurrence prediction , therapeutic response monitoring and prognosis of malignant disease .

Purpose

The purpose of this study was to evaluate the presence or absence of methylation abnormalities in the promoter region of the GSTM3 gene in IJACHBLF patients and to evaluate their clinical significance by comparing the clinical outcome - related indicators to guide the clinical application .

method

The case - control study was used in the study , and the cases were selected from December 2009 to February 2011 in the hospital in Qu Hospital of Shandong University and the outpatient visits . Among them , 30 cases were ACHBLF group and 30 patients in the group of the patients in the patients with the patients in the patients with the patients were treated with the treatment group ( 30 cases ) ;
Ten healthy volunteers were used as the normal control group . The age and sex indexes of these subjects were recorded and compared . DNA was extracted from peripheral blood by means of kit . The methylation state of the promoter of GSTM3 gene was detected by methylation - specific polymerase chain reaction ( MSP ) method and compared . The ACHBLF component was used as methylation group and non - methylation group to calculate the integral and mortality rate of the end - stage liver disease ( MELD ) of each group , and the clinical prognosis was evaluated by comparison .

All the statistical treatments were analyzed by SPSS 13.0 for Windows . The comparison of the clinical data between the groups , the comparison of the MELD integral with the independent sample t test , the comparison of methylation rate and the Fisher ' s exact probability method were compared with the Fisher ' s exact probability method ( P0.05 ) .

Results

1 . Serum alanine aminotransferase ( ALT ) level of ACHBLF group ( 516.110 鹵 527.137 IU / L ) was significantly higher than that in the control group ( 264.633 鹵 274.053 IU / L , P = 0 . 024 ) , and the level of total bilirubin ( TBIL ) ( 383.483 鹵 337.062IU / L ) was significantly higher than that in group B ( 37.400 鹵 27.004 渭mol / L , P0.001 ) , prothrombin activity ( PTA ) level ( 31.187 鹵 8.013 % ) was significantly lower than that in the group B ( 90.000 鹵 9.766 % , P0.001 ) .

2 . The methylation of GSTM3 gene was detected in 9 of 30 patients with ACHBLF , the ratio was 30 % , and the methylation of GSTM3 gene promoter was detected in 2 of 30 patients with hepatitis B . The ratio was 6.7 % . There was significant difference between the two groups ( X2 = 5.455 , P = 0.020 ) .

3 . The serum TBIL level of the methylated group of ACHBLF was significantly higher than that in the non - methylated group ( 321.581 鹵 93.48 渭mol / L , P0.001 ) , and the PTA level ( 24.811 鹵 10.697 % ) was significantly lower than that in the non - methylation group ( 33.919 鹵 4.604 % , P = 0.035 ) .

4 . The MELD integral ( 22.706 鹵 2.669 ) of the methylated group in ACHBLF was significantly higher than that in the non - methylation group ( 18.765 鹵 4.808 , P = 0.029 ) . Eight of ACHBLF patients died and the mortality rate was 26.7 % . Five of them belonged to methylated group , the mortality rate was 55.6 % , the mortality rate was 14.3 % , and the death rate of methylated group was significantly higher than that of non - methylation group ( P = 0.032 ) .

Conclusion

Our results show that the methylation of GSTM3 gene promoter is abnormal in ACHBLF patients . The methylation of promoter may decrease the expression of GSTM3 gene , inhibit its antioxidant function , increase the degree of oxidative damage , and may play an important role in the process of ACHBLF , and the methylation status of the promoter can be used as an important index to judge the prognosis of ACHBLF .

Correlation analysis of methylation status of GSTM3 gene promoter and oxidative stress in patients with chronic hepatitis B hepatic failure in the second part

Oxidative stress is the main organ of ROS attack . Oxidative stress can directly or indirectly cause oxidation or damage of lipid , protein , enzyme and DNA , induce gene mutation , protein denaturation and lipid peroxidation . It is the main organ of ROS attack . Mitochondrial respiratory chain complex uses electron transfer to produce adenosine triphosphate ( ATP ) , which is the main source of ROS . Oxidative stress can accelerate the progression of hepatic lesion .

Chronic liver failure ( ACLF ) plays an important role in the development of acute - on - chronic liver failure ( ACLF ) .

Oxidative stress in liver cells can lead to lipid peroxidation of cell membranes , and form peroxidic products such as malondialdehyde ( MDA ) , ketones , hydroxyhydrophones and the like . MDA is the main metabolite of lipid peroxidation , which is an important biomarker for lipid peroxidation and reflects oxidative damage , and the level of MDA in vivo is increased , suggesting oxidative damage ;
Glutathione - S - transferase ( GST ) is an anti - oxidant enzyme which can repair ROS - damaged membrane phospholipid , inhibit the peroxidation of microsomes and so on . GST can rapidly release blood into blood and serum GST activity is an ideal indicator reflecting the degree of damage of liver cells . The changes of GST activity can reflect the dynamic balance process of free radical generation and elimination in vivo .

The changes of glutathione - S - transferase M3 ( glutathione - S - transferase M3 , GSTM3 ) gene expression can affect the anti - oxidation function of GST . The results of the first part show that the methylation of GSTM3 gene promoter in patients with acute - on - chronic hepatitis B liver failure ( ACHBLF ) is abnormal . The methylation of the promoter may lead to a decrease in the expression of GSTM3 gene , inhibit its anti - oxidation function , increase the degree of oxidative damage , and detect the promoter methylation of the gene as an important index to judge the prognosis of ACHBLF .

Purpose

The aim of this study was to investigate the relationship between the methylation status of GSTM3 gene promoter and oxidative stress in patients with ACHBLF by detecting the level of serum MDA and GST expression , and to explore the relationship between methylation status and oxidative stress in patients with ACHBLF .

method

The methylation state of GSTM3 gene was detected by methylation - specific polymerase chain reaction ( MSP ) , and the methylation status of GSTM3 gene was determined by enzyme - linked immunosorbent assay ( ELISA ) . The level of serum MDA and GST were measured by enzyme - linked immunosorbent assay ( ELISA ) , and the correlation between the level of MDA and GST in patients with ACHBLF was analyzed .

All the statistical treatments were analyzed by SPSS 13.0 for Windows . The comparison of MDA and GST levels between the groups was independent of t - test , and the correlation between MDA and GST levels and the integration of MELD was analyzed by using the spearman ' s test ( P0.05 ) .

Results

1 . The level of serum MDA in ACHBLF group ( 13.45 鹵 5.41 pmol / mg ) was significantly higher than that in group B ( 9.387 鹵 5.332 pmol / mg , P = 0 . 011 ) .

2 . The serum MDA level ( 16.956 鹵 . 155pmol / mg ) in the ACHBLF methylated group was significantly higher than that in the non - methylation group ( 11.369 鹵 5.553pmol / mg , P0.001 ) .

3 . The serum GST level of ACHBLF group ( 1318 . 81 鹵 273 . 887mIU / L ) was significantly higher than that in group B ( 666.832 鹵 181.267mIU / L , P0.001 ) .

4 . The serum GST levels of ACHBLF methylation group ( 131.678 鹵 236.841mIU / L ) were not statistically significant ( 1262.253 鹵 202.782mIU / L , P = 0.170 ) .

5 . The level of serum MDA in ACHBLF group was positively correlated with the integration of MELD ( r = 0.588 , P = 0.001 ) , and serum GST level was not correlated with MELD integral ( r = 0.115 , P = 0.5546 ) .

Conclusion

The methylation status of the promoter of GSTM3 gene in ACHBLF was correlated with oxidative stress . The methylation of the promoter was involved in oxidative stress on the liver function of patients with HBV infection , and the degree of oxidative stress injury was positively correlated with the severity of the patient ' s disease , thus providing theoretical basis for the treatment of ACHBLF .

【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2013
【分類號】：R575.3;R512.62

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6 郭芮伶;缺氧狀態(tài)下人小細胞肺癌H446細胞錯配修復基因MLH1、MSH2異常甲基化的研究[D];第三軍醫(yī)大學;2008年

7 岳曉紅;高氧致CLD早產(chǎn)鼠p16基因啟動子甲基化及其對肺纖維化作用的研究[D];中國醫(yī)科大學;2008年

8 高穎;口腔鱗狀細胞癌組織中脆性組氨酸三聚體的實驗研究[D];吉林大學;2008年

9 徐若冰;DAL-1在非小細胞肺癌細胞侵襲中的作用及其機制初步研究[D];南方醫(yī)科大學;2008年

10 林英立;膀胱癌中CDH13表達及其啟動子甲基化的意義[D];天津醫(yī)科大學;2012年

相關(guān)碩士學位論文 前10條

1 柯楊;Dkk-3基因啟動子甲基化在非小細胞肺癌中的臨床研究[D];華中科技大學;2012年

2 湯宏宇;AL患者抑癌基因p27的表達及其啟動子甲基化狀態(tài)的研究[D];昆明醫(yī)學院;2010年

3 譚業(yè)儒;胃癌相關(guān)基因COX3表達及啟動子甲基化與胃癌病理臨床的關(guān)系及機制研究[D];南華大學;2011年

4 羅敏捷;惡性膠質(zhì)瘤組織MGMT基因啟動子甲基化狀態(tài)及蛋白表達與患者臨床預后的相關(guān)性研究[D];南方醫(yī)科大學;2012年

5 尹艷平;IFN-γ基因啟動子甲基化與慢性乙型肝炎肝纖維化關(guān)系的研究[D];山東大學;2012年

6 萬揚;口腔粘膜癌前病變及鱗癌中RASSF1A基因轉(zhuǎn)錄表達和啟動子甲基化的研究[D];吉林大學;2005年

7 陳建新;大腸癌中hMLH1基因啟動子甲基化與基因失活的相關(guān)性研究[D];吉林大學;2006年

8 趙宸;髓系白血病骨髓有核細胞中Wnt5a啟動子區(qū)域甲基化狀態(tài)及其與白血病發(fā)生關(guān)系的研究[D];第三軍醫(yī)大學;2010年

9 張惠晶;大腸癌中DCC基因失表達與其啟動子甲基化的相關(guān)性研究[D];中國醫(yī)科大學;2008年

10 強少盈;肺癌患者表皮生長因子受體基因啟動子甲基化研究[D];第四軍醫(yī)大學;2012年

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本文編號：1720981