本文選題：慢性硬膜下血腫　切入點：血管再生　出處：《天津醫(yī)科大學》2015年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：背景和目的:慢性硬膜下血腫(CSDH)發(fā)病機理尚不明確,高滲學說已遭否定,纖溶亢進和包膜出血學說尚缺乏可靠依據(jù),而CSDH的非手術治療仍無有效手段。本課題前期研究顯示:大鼠硬膜下血腫吸收與血腫包膜新生血管密切相關,藥物干預下調內皮祖細胞(EPC)水平可使血腫吸收延遲;臨床檢測發(fā)現(xiàn)多數(shù)CSDH患者EPC水平低于正常。提示,CSDH形成、吸收可能與EPC介導包膜血管生成、修復相關。本課題擬探明CSDH發(fā)病機理,找出影響CSDH形成和轉歸的主要因素,提出相關調控方法,為建立臨床防治CSDH的新策略奠定基礎。方法:基礎實驗部分:通過鼠尾膠原硬膜下血腫造模,混入VEGF因子,檢測比較血腫體積、血腫包膜組化、外周血中EPC水平及血腫VEGFR-1,VEGFR-2,Ang-1,Ang-2 and Tie-2表達等變化。通過改良大鼠硬膜下造模,并且按照口服Atorvastatin(阿托伐他汀)的不同劑量,將實驗動物分為3組:對照組(saline-treated)、小劑量組(3mg/kg/day)以及大劑量組(8mg/kg/day)。利用MRI觀察大鼠血腫體積動態(tài)變化。應用HE染色、透射電鏡、免疫組化、流式細胞、實時定量PCR、ELISA技術分別測量造模后不同觀察點新生血腫包膜病生理結構特點、外周血內皮祖細胞數(shù)量、新生血管及平滑肌樣細胞密度、外周血及血腫包膜血管生成相關因子VEGF、TGF-β、MMP-9以及Ang-1/2的表達變化,以及炎癥相關因子(TNF-α,IL-6以及IL-10)表達。動態(tài)檢測大鼠的行為學變化,分析相關干預因素之間的關系。臨床實驗部分:觀察實驗中,收集臨床慢性硬膜下血腫鉆孔術患者的外周血行流式EPC檢測,并行預后分析。干預實驗中,收集年齡"g18歲,90歲,MGS-GCS(The Markwalder Chronic Subdural Haematoma Scale Grade)分級為2級(包括2級)以下、短時間內不會發(fā)生腦疝,無立即手術處理必要的CSDH患者,進行口服Atorvastatin志愿者治療,方法為20mg/晚,持續(xù)1月~12月。選擇服藥后第1、3月復查影像,隨訪2年者每年復查影像。服藥期間定期復查肝功能并門診隨訪其可能副作用。所有患者禁止應用糖皮質激素、促進血循環(huán)和其他可能影響血管生成的藥物。若患者突發(fā)意識狀態(tài)惡化、血腫量增多、腦疝風險增大等,則及時轉為手術治療。統(tǒng)計患者基本流行病學資料,計量治療前后血腫量變化,以MGS-GCS級,日常生活能力評估(Activities of Daily Life-the Barthel Index scale,ADL-BI)對患者療效進行綜合評價,并統(tǒng)計患者治療時間與花費。結果:基礎實驗部分,正常大鼠經造模后,外周血EPC經歷先增高后逐步下降,至造模后6天左右回落到正常基線水平。其中死亡大鼠的外周血EPC水平造模后經歷短暫升高后,迅速下降至正�；�水平以下。VEGF干預實驗中,不同那個時間點VEGF組的血腫新生包膜上的新生血管較對照組有較多不連續(xù)的內皮細胞層,且血腫體積要明顯大于空白組。Atorvastatin干預實驗中顯示,7天時小劑量Atorvastatin組大鼠血腫吸收明顯快于對照組、大劑量組,而對照組與大劑量組血腫體積無統(tǒng)計學差異;大、小劑量組外周血EPC水平明顯高于對照組,且大劑量組高于小劑量組;小劑量組包膜血管相關因子表現(xiàn)為VEFG、TGF-β、MMP-9低表達,且Ang-1/Ang-2比值顯著高于對照組及大劑量組。通過與采用生理鹽水治療的對照組相比,實驗組中Atorvastatin并沒有改變IL-10的基因和蛋白水平的表達,但是卻明顯減低了TNF-α和IL-6的基因和蛋白水平的表達以及VEGF基因的表達。臨床試驗部分:CSDH患者血清中EPC水平低于健康志愿者對照組人群平均水平,并且手術后復發(fā)患者的EPC水平,明顯低于手術后未復發(fā)者。23例Atorvastatin保守治療CSDH患者中,除1例患者行Atorvastatin保守治療期間出現(xiàn)明顯神智狀態(tài)惡化、血腫增大,轉為行鉆孔血腫引流術外,其余22例患者口服Atorvastatin時間1~12個月(3.976±3.505月)。服藥前硬膜下血腫體積平均為47.38±18.50 ml;1月后血腫體積明顯縮小為17.05±14.05ml,神經體征及MGS-GCS分級情況較服藥前明顯好轉;3月后,15例患者(71.4%)血腫完全吸收,6例患者(28.6%)血腫吸收平均超過71.38%±11.86%。結論:硬膜下血腫的吸收速度不但與血腫包膜新生血管數(shù)量相關,更與包膜中成熟穩(wěn)定的血管形成緊密相關;小劑量Atorvastatin通過抑制血腫腔局部炎癥反應、促進成熟穩(wěn)定的血管生成,使得血腫吸收加速。CSDH患者血清中EPC水平明顯低于正常水平,并且與CSDH患者的發(fā)生和血腫復發(fā)密切相關�？诜嗀torvastatin治療可以促進慢性硬膜下血腫吸收,該方法簡單、安全、經濟,具有巨大的的臨床應用前景,但尚需進一步的基礎實驗及前瞻性隨機對照試驗加以證實。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：天津醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R651.15

【共引文獻】

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本文編號：1636992