本文關(guān)鍵詞： PFIB 急性肺損傷 氯沙坦鉀 ZD7155 ilomastat No.803　出處：《南京大學》2013年碩士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：目前,全氟異丁烯(Perfluoroisobutylene, PFIB)吸入性急性肺損傷(Acute lung injury,ALI)機制尚未完全清楚,相關(guān)研究提示血管緊張素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ, Ang Ⅱ)可能參與早期炎癥反應(yīng)的激活過程,在繼發(fā)性肺損傷過程中基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix meatalloproteinase, MMP)活力有顯著升高趨勢,以上均有可能作為PFIB防治藥物干預的有效靶點。本文先后觀察了血管緊張素I型受體(Angiotensin acceptor 1, AT1)抑制劑和MMP抑制劑對PFIB吸入性急性肺損傷的防治效果,試圖從炎癥反應(yīng)激發(fā)和氣血屏障結(jié)構(gòu)破壞兩個階段阻斷PFIB引發(fā)的嚴重肺部損傷。課題圍繞"Ang Ⅱ可作為一種前炎癥因子參與NF-κB激活等早期炎癥反應(yīng)過程,抑制Ang Ⅱ受體AT1可改善ALI癥狀”及“在PFIB中毒潛伏期內(nèi),抑制多形核白細胞(Polymorphonuclear leukocytes, PMN)釋放的MMP活力可減少氣血屏障的損傷,改善ALI癥狀”兩個假設(shè)開展了以下研究：1.ARB對PFIB吸入性急性肺損傷防治效果1.1氯沙坦鉀防治PFIB吸入性急性肺損傷的時效、量效關(guān)系通過對PFIB吸入后24 h內(nèi)肺濕干比、支氣管灌洗液(Bronchoalveolar lavage fluid, BALF)總蛋白含量變化進行檢測發(fā)現(xiàn),PFIB吸入性急性肺損傷具有以下特點：1)ALI發(fā)生前存在一定的潛伏期；2)肺系數(shù)、BALF總蛋白含量等宏觀指標變化和肺病理損傷程度不同步。繼而,實驗采用ATI特異性抑制劑氯沙坦鉀為工具藥,以PFIB吸入后24 h各項肺系數(shù)、BALF,總蛋白含量為檢測指標,評價不同給藥時間及劑量條件下PFIB對肺組織的損傷情況。結(jié)果顯示,氯沙坦鉀對PFIB吸入性急性肺損傷防治效果無顯著的時間效應(yīng)關(guān)系,僅在PFIB暴露前1h至PFIB暴露后1h間給予氯沙坦鉀對ALI有一定的改善趨勢。劑量-效應(yīng)關(guān)系實驗表明,于PFIB暴露前1 h給予1.25-15 mg/kg不同劑量的氯沙坦鉀預防對AL1改善效果無顯著差異。參考以往課題組核因子-κB (Nuclear factor-kapa B,NF-κB)激活情況(于PFIB染毒后1-3 h內(nèi)出現(xiàn)明顯的升高趨勢)及AngⅡ、ACE/ACE2變化趨勢,我們推測AngⅡ可能并不在PFIB引發(fā)炎癥反應(yīng)過程中占主導作用,抑制AT1對PFIB吸入性急性肺損傷無顯著的防治效果。1.2 ARB對PFIB吸入性急性肺損傷防治效果比較ZD7155為最新研制的AT1特異性抑制劑之一,對AT1選擇性是氯沙坦鉀的100倍以上。為論證“氯沙坦鉀對PFIB吸入性急性肺損傷防治失敗可能源自于AT1抑制率不足”這一假設(shè),實驗以肺系數(shù)、BALF總蛋白含量及染毒動物72 h內(nèi)存活率作為觀察指標,比較了PFIB暴露前0.5 h、暴露后0.5、1h三個給藥時間下20 mg/kg ZD7155和40mg/kg氯沙坦鉀對PFIB吸入性急性肺損傷防治效果。結(jié)果表明,氯沙坦鉀和ZD7155對以上指標均有輕微的改善趨勢,ZD7155降低BALF,總蛋白含量趨勢似乎較氯沙坦鉀明顯,但兩種藥物間缺乏顯著的統(tǒng)計學差異。綜合以上結(jié)果,我們認為,因AT1不完全抑制導致氯沙坦鉀防治效果欠佳這一假設(shè)不成立,即抑制AT1不足以抑制早期炎癥反應(yīng)的發(fā)生。2.MMP抑制劑對PFIB吸入性急性肺損傷治療效果在前期藥物篩選研究中,課題組從眾多MMP抑制劑中挑選出對PFIB吸入性急性肺損傷具有良好預防效果的編號803藥物。為評價No.803治療效果及可能的市場潛力,實驗以Glycomed公司新近上市的MMP廣譜抑制齊ilomastat為陽性對照,以肺系數(shù)、BALF總蛋白及磷脂含量、肺組織MMP-2,9和中性粒細胞彈性蛋白酶(Neutrophil elastase, NE)活力等為檢測指標,觀察兩種MMP抑制劑對PFIB中毒的防治效果。結(jié)果顯示,PFIB暴露后1h給予No.803治療可顯著降低PFIB暴露后24 h BALF,總蛋白含量及各項肺系數(shù),No.803似乎比ilomastat更具治療效果。但是,采用明膠酶譜分析對MMP-2,9活力檢測發(fā)現(xiàn),ilomastat和No.803對MMP抑制率均未達到預期效果,以上可能同腹腔注射給藥途徑或藥物制劑類型有關(guān)。3.結(jié)論本文先后以AngⅡ和MMP為切入點,分別選用AT1特異性抑制劑與MMP抑制劑,試圖從炎癥反應(yīng)激活及氣血屏障破壞兩個環(huán)節(jié)切入以阻斷PFIB吸入后引發(fā)嚴重的肺部損傷,結(jié)果表明,AT1特異性抑制劑對防治PFIB吸入性急性肺損傷可能不具有實用意義,而No.803作為MMP廣譜抑制劑對治療PFIB吸入性急性肺損傷具有明顯治療效果,可能具有較好的開發(fā)前景。
[Abstract]:In this paper , the effects of angiotensin I receptor ( AT1 ) inhibitor and MMP inhibitor on acute lung injury induced by PFIB were observed . The effects of losartan potassium on acute lung injury induced by PFIB were studied . The results showed that the effect of losartan potassium on PFIB induced acute lung injury was not significant .

【學位授予單位】：南京大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2013
【分類號】：R563.8

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本文編號：1479134