背景和目的:急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者恢復血流灌注后廣泛存在的冠脈微循環(huán)障礙(CMD)與不斷進展的左室重構、心力衰竭、再梗死和死亡之間存在密切的聯(lián)系,但目前缺乏有效改善預后的治療方法。鑒于多數(shù)STEMI患者發(fā)病后早期病情危重且不穩(wěn)定,直接在STEMI患者中開展CMD研究極其困難,因此,在動物模型上開展相關基礎研究至關重要,但目前尚缺乏能夠較好模擬CMD機制的動物模型。冠脈微循環(huán)阻力指數(shù)(IMR)是有創(chuàng)評價冠脈微循環(huán)狀態(tài)的金標準,常用于對動物模型和干預手段的評價,其中,誘導冠脈最大充血反應是準確測量IMR的前提條件。臨床檢測IMR常用腺苷作為金標準,但目前尚缺乏用于動物實驗的理想冠狀動脈最大充血反應誘導劑。本研究,擬從療效和安全性方面篩查適用于動物實驗最大冠脈充血反應的藥物,以建立能夠準確測量IMR的動物實驗方法,并用于CMD動物模型及其干預效果的評價。本研究共分三部分一、用于誘導小型豬冠脈最大充血反應的藥物篩查研究1、對象及方法利用21頭小型豬研究罌粟堿、ATP和尼可地爾的充血效果,即在同一頭小型豬前降支內按照序貫給藥的方式冠脈內推注粟堿18 mg、ATP 40ug、80ug、160 ug、240 ug、尼可地爾2 mg和4 mg,測量7個劑量誘導冠脈最大充血反應時的IMR。每個劑量測量完成后,間隔5分鐘,待血液動力學指標完全恢復至測量前的基線水平后再進行下一個劑量的注射。每頭小型豬前降支內每個劑量測量3次后取其均值作為IMR的最終值。前期預實驗提示冠脈推注前列地爾導致持久的低血壓,為避免持續(xù)性低血壓對其它藥物研究的影響,利用另外7頭小型豬冠脈內推注前列地爾10ug,測量注射后1、3、5、8和10分鐘的IMR。2、結果2.1冠脈內注射ATP40ug、80ug和160ug后測量的IMR顯著高于罌粟堿18mg注射后的測量值(分別為22.3±7.9、15.6±4.5、13.4±3.3對比11.5±2.4,尸均0.05),但ATP 240 ug注射后測量的IMR值與罌粟堿18 mg注射后的測量值基本一致(11.6±2.2對比11.5±2.4,P0.05)。ATP240ug引起主動脈壓下降和心率增加程度均顯著弱于罌粟堿(尸均0.05)。2.2冠脈內注射尼可地爾2 mg后測量的IMR顯著高于罌粟堿18 mg注射后的測量值(13.6±2.1對比11.5±2.4,P0.05),但尼可地爾4mg與罌粟堿注射后的1MR值基本一致(11.3±2.0對比11.5±2.4,p=0.999)。尼可地爾2mg或4 mg均未引起主動脈壓和心率劇烈的變化。2.3冠脈內注射前列地爾后IMR逐步下降,最低值見于注射后5分鐘。5分鐘時IMR與罌粟堿誘導值之間的差異無統(tǒng)計學意義(9.6±2.2對比11.5±2.4,P0.05),但冠脈內注射前列地爾導致主動脈壓較基線水平顯著降低且平均持續(xù)32分鐘后恢復至基線水平,主動脈壓下降程度與罌粟堿之間的差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。3、結論小型豬冠脈內注射ATP 240 ug和尼可地爾4mg均能誘導與罌粟堿等效的充血反應,是理想的IMR檢測誘導方案。盡管冠脈內注射前列地爾產(chǎn)生的冠脈充血反應與罌粟堿等效,但是持久的低血壓可能影響重要臟器的血液灌注使其不適合用于誘導冠脈充血反應。二、實驗性急性心肌梗死CMD動物模型研究1、對象與方法利用球囊以4-8個大氣壓堵塞小型豬前降支建立缺血再灌注后CMD模型,24頭豬共分為兩組:持續(xù)堵塞14頭小型豬的前降支90分鐘后再灌注120分鐘(第一組),間斷堵塞10頭豬的前降支后再灌注(第二組),即堵塞30分鐘后再灌注30分鐘,經(jīng)過3個堵塞一再灌注循環(huán),總缺血時間達90分鐘后持續(xù)再灌注120分鐘。測量兩組動物前降支堵塞前(基線水平)、再灌注即刻(0h)、1h和2h的IMR,超聲測量基線水平、0h、1h和2h的左室射血分數(shù)(EF)、左室收縮末期內徑、舒張末期內徑和左室前壁厚度,ELISA法檢測上述時間點的血清cTnI、BNP、ET-1和NO濃度。2、結果2.1 IMR變化趨勢第一組動物再灌注后IMR呈上升趨勢,與基線水平的IMR(11.3±1.8)相比,再灌注 Oh(29.7±5.9)、1h(31.6±6.8)和2h(34.1±8.2)的 IMR 均顯著增高(P 均0.05);第二組再灌注 0h(24.6±4.8)、1 h(26.5±5.1)和 2h(25.3±5.8)的IMR亦顯著高于基線水平(11.8±3.2)(尸均0.05),但再灌注階段,IMR相對穩(wěn)定。第一組再灌注階段各時間點的IMR均顯著高于第二組(P均0.05)。2.2血清標志物濃度變化趨勢兩組動物基線水平的cTnI濃度基本接近(15.6±2.5 pg/mL vs 15.4±3.2 pg/mL,P0.05),模型建立后兩組動物cTnI濃度逐步升高,均在24h達最大值,最大濃度較基線水平分別增加73和63倍(分別為1136.3±126.6pg/mL、972.0±89.7 pg/mL,與基線比較尸均0.05)。再灌注0h、1h和2h的cTnI濃度第一組均顯著高于第二組(P均0.05)。兩組動物基線水平的BNP濃度基本接近(25.3±10.9 pg/mL vs 28.3±19.2 pg/mL,P0.05),均在再灌注2 h達高峰,峰值第一組顯著高于第二組(509.9±63.3 pg/mL vs392.5±66.3 pg/mL,P0.05)。兩組動物不同時刻ET-1濃度的變化趨勢與BNP相同。兩組動物NO的濃度變化趨勢基本一致,造模后下降,再灌注2 h時達最低,24 h時恢復至接近基線水平,但第一組NO最低濃度顯著低于第二組(P0.05)。2.3心臟超聲參數(shù)的變化趨勢兩組動物基線水平左室EF值基本一致(60±4%vs61±5%,P＞0.05),再灌注Oh的兩組EF值均較基線值顯著下降(分別為37±5%和47±3%,與基線相比,尸均0.05),再灌注期間各時間點EF值相對穩(wěn)定,但各時間點EF值第一組均顯著低于第二組(P0.05)。第一組動物再灌注2 h的左室前壁厚度從4.43±0.64 mm增至6.71±0.82 mm(P0.05),第二組從4.20±0.42mm 增至 5.20±0.63mm(P0.05),第一組2h的左室前壁厚度顯著大于第二組(P0.05)。第一組再灌注2 h舒張功能降低,E峰降低,A峰升高,E/A1;但第二組E/A≥1。第一組3頭豬左室前壁出現(xiàn)室壁瘤,再灌注2 h平均室壁瘤面積為13 mm×8mm,但第二組未見室壁瘤產(chǎn)生。3、結論球囊堵塞小型豬前降支后再灌注可以導致IMR升高,球囊持續(xù)堵塞90分鐘后再灌注120分鐘建立的CMD模型效果優(yōu)于間斷堵塞。三、實驗性急性心肌梗死CMD干預研究1、對象與方法將球囊持續(xù)堵塞前降支90分鐘再灌注120分鐘建立的30頭CMD小型豬模型隨機分為5組,模型建立完畢后即刻予以不同的干預措施,即6頭冠脈內注射5 ml生理鹽水作為對照,6頭冠脈內注射10 ug前列地爾,6頭冠脈內注射硝酸甘油200 ug,6頭冠脈內注射尼可地爾2 mg,6頭冠脈內注射硝普鈉200 ug。干預措施實施后10分鐘測量各組的IMR。各組動物在隨后6天內經(jīng)頸靜脈途徑注射與冠脈途徑相同的藥物進行干預,每天1次。第7天測量各組動物的IMR,心臟超聲評估心功能,留取左室心肌組織行TTC-Evans blue染色,比較梗死面積和缺血面積。2、結果:2.1 IMR變化趨勢五組動物基線水平、再灌注2 h的IMR組間差異均無統(tǒng)計學意義(尸均0.05)。冠脈內注射藥物10分鐘后,前列地爾、尼可地爾和硝普鈉組動物的IMR均顯著低于各組再灌注2h時的水平(P均0.05),空白對照組和硝酸甘油組IMR未見統(tǒng)計學意義的變化(尸均0.05)。前列地爾和尼可地爾組動物第7天的IMR均顯著低于空白對照組(P均0.05),但硝酸甘油和硝普鈉組動物第7天的IMR與空白對照組的差異均無統(tǒng)計學意義(尸均0.05)。2.2心臟超聲參數(shù)的變化趨勢五組動物基線水平、再灌注2 h的左室EF值、左室收縮末期內徑和舒張末期內徑組間差異均無統(tǒng)計學意義(P均0.05),但前列地爾和尼可地爾組第7天的EF值均顯著高于空白對照組(P均0.05),左室收縮末期內徑和舒張末期內徑均顯著小于空白對照組(P均0.05),硝酸甘油和硝普鈉組動物第7天的EF值、左室收縮末期內徑和舒張末期內徑與空白對照組的差異均無統(tǒng)計學意義(P 均0.05)。2.3梗死面積的比較第7天,前列地爾和尼可地爾組心肌梗死面積顯著小于空白對照組(尸均0.05),硝酸甘油、硝普鈉組動物梗死心肌面積與空白對照組的差異均無統(tǒng)計學意義(尸均0.05)。3、結論冠脈內注射后靜脈注射前列地爾和尼可地爾對實驗性急性心肌梗死后CMD具有改善作用,且可減少梗死心肌面積,限制左室擴張,但硝酸甘油和硝普鈉無此效應。全文總結論本研究結果表明:①小型豬冠脈內注射ATP 240 ug和尼可地爾4 mg均能誘導與罌粟堿等效的充血反應,是理想的IMR檢測誘導劑,而前列地爾注射后因導致持久的低血壓狀態(tài)不適宜用做IMR的檢測誘導劑。②球囊持續(xù)堵塞冠狀動脈90分鐘后實施再灌注可以誘導持續(xù)性IMR增高,是較理想的小型豬CMD模型,可用于CMD的相關實驗研究。③冠脈內注射后靜脈注射前列地爾和尼可地爾可顯著改善實驗性小型豬CMD,減少梗死面積,并改善心功能狀態(tài),值得進一步探索其臨床治療效應。
【學位單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：R542.22;R-332
【部分圖文】：

ａ．?ＳＴ－ｓｅｇｍｅｎｔ?ｗａｓ?ｎｏｒｍａ】?ａｔ?ｂａｓｅｌｉｎｅ?ｌｅｖｅｌ??ｂ．?ＳＴ－ｓｅｇｍｅｎｔ?ｗａｓ?ｅｌｅｖａｔｅｄ?ｏｂｖｉｏｕｓｌｙ?ｔｅｎ?ｍｉｎｕｔｅｓ?ａｆｔｅｒ?ｂａｌｌｏｏｎ?ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ??２．兩組動物不同時間點丨ＭＲ、ＦＦＲ、ＣＦＲ和Ｔｍｎ的比較（表２－２，圖２－３）??兩組動物基線水平ＩＭＲ、ＣＦＲ和ＦＦＲ之間的差異均無統(tǒng)計學意義［ＩＭＲ??（１１．３±１．５?對比?１１．８士３．１）?，?ＣＦＲ?（３．５士０．９?對比?３．７±０．４），ＦＦＲ?（０．９３±０．４?對比??０．９３±０．４），各組尸均＞０．０５］。第一組動物再灌注后ＩＭＲ呈上升趨勢，與基線水??平的?ＩＭＲ（１１．３±１．８）相比，再灌注?０ｈ（２９．７±５．９）、ｌ?ｈ（３１．６±６．８）和?２ｈ（３４．１±８．２）??的ＩＭＲ均顯著增高（尸均＜０．０５）；第二組再灌注０ｈ（２４．６±４．８）、ｌｈ（２６．５±５．１）??和２ｈ?（２５．３±５．８）的ＩＭＲ亦顯著髙于基線水平（１１．８±３．２）（尸均＜０．０５），但??再灌注階段，ＩＭＲ相對穩(wěn)定。兩組間比較

ａ．?ＩＭＲ?ｂ．?ＣＦＲ?ｃ．?ＦＦＲ?ｄ．?Ｔｍｎ??Ｆｉｇｕｒｅ?２－３?Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ?ｏｆ?ＩＭＲ，?ＣＦＲ，?ＦＦＲ?ａｎｄ?Ｔｍｎ?ａｔ?ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ?ｔｉｍｅ?ｐｏｉｎｔｓ?ｉｎ?ｔｗｏ?ｇｒｏｕｐｓ??３．兩組動物不同時間點血清標志物濃度的比較（表２－３，圖２－４）??兩組動物基線水平的ｃＴｎｒ濃度基本接近（１５．６±２．５?ｐｇ／ｍＬ?ｖｓ?１５．４±３．２?ｐｇ／ｍＬ，??Ｚ＾Ｏ．０５），模型建立后兩組動物ｃＴｎｌ濃度逐步升高，均在２４ｈ達最大值，最大??濃度較基線水平分別增加?７３?和?６３?倍（１１３６．３±１２６．６?ｐｇ／ｍＬ?ｖｓ?９７２．０±８９．７?ｐｇ／ｍＬ，??戶＜０．０５）。第一組動物再灌注０ｈ、ｌｈ和２ｈ的ｃＴｎｌ濃度均顯著高于第二組（尸??均＜０．０５）。兩組動物基線水平的ＢＮＰ濃度也基本接近（２５．３±１０．９ｐｇ／ｍＬｖｓ??２８．３±１９．２ｐｇ／ｍＬ，ｉ＾Ｏ．０５），均在再灌注２?ｈ達最大值，第一組動物ＢＮＰ的最??大濃度顯著高于第二組（５０９．９±６３．３ｐｇ／ｍＬｖｓ３９２．５±６６．３ｐｇ／ｍＬ，Ｐ＜０＿０５）。兩??組動物不同時刻ＥＴ－１濃度的變化趨勢與ＢＮＰ相同。兩組動物ＮＯ的濃度變化趨??５１??

博士學位論文??基線水平、再灌注０?ｈ、１?ｈ和２?ｈ的ＥＦ、ＬＶＡＷＴ、ＬＶＤｓ和ＬＶＤｄ分別用ＥＦ１、ＬＶＡＷＴ１、??ＬＶＤｓｌ?和?ＬＶＤｄｌ；?ＥＦ２、ＬＶＡＷＴ２、ＬＶＤｓ２?和?ＬＶＤｄ２；?ＥＦ３、ＬＶＡＷＴ３、ＬＶＤｓ３?和?ＬＶＤｄ３；??ＥＦ４、ＬＶＡＷＴ４、ＬＶＤｓ４?和?ＬＶＤｄ４?表示。??７０－？?？?０？??
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本文編號：2874065