抑郁癥是一種危害人類身心健康的全球性精神障礙疾病,鑒于社會生活的較快節(jié)奏和較大壓力,全球范圍內(nèi)發(fā)病率逐年升高。抑郁癥的典型癥狀包括情緒低落、悲觀絕望、自貶自罪甚至消極自殺。復(fù)發(fā)率、致殘率和致死率三高使其即將成為全球疾病負(fù)擔(dān)的第一大因素,給家庭和社會造成了巨大的壓力。但臨床常用的抗抑郁藥物往往起效緩慢,療效各異且治愈率低,大量患者甚至出現(xiàn)難治性抑郁癥,同時服藥帶來的諸多副作用導(dǎo)致患者依從性差和治療中斷進(jìn)而引起復(fù)發(fā)。目前對于抑郁癥的發(fā)病機(jī)制存在多種假說,其中自殺患者和動物實驗均發(fā)現(xiàn)海馬體積減小,樹突萎縮,顆粒細(xì)胞死亡,抑郁的典型癥狀也包括反應(yīng)遲鈍、記憶下降,以上均與突觸可塑性相關(guān),因而海馬突觸可塑性在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中占有重要地位。然而多數(shù)關(guān)于突觸可塑性的研究集中于前額皮質(zhì)和海馬錐體神經(jīng)元,對于齒狀回尤其分子層的研究少見報道。慢性溫和應(yīng)激(Chronic mild stress,CMS)模型與人類日常生活中遭受壓力和應(yīng)激而導(dǎo)致的抑郁癥最為接近,本研究擬通過建立CMS抑郁癥模型,用曠場、高架十字、懸尾和強(qiáng)迫游泳實驗觀察建模小鼠的焦慮和抑郁樣行為變化;檢測了小鼠皮層、海馬、中腦TH和TPH2蛋白水平觀察抑郁對多巴胺、五羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)釋放的影響;通過Western Blot和免疫熒光檢測海馬GFAP、Iba1的水平觀察膠質(zhì)細(xì)胞的變化;檢測突觸可塑性相關(guān)蛋白spinophilin、synaptophysin與synaptopodin水平,最后通過Imaris三維重構(gòu)和透射電鏡結(jié)合水迷宮實驗檢測了抑郁小鼠齒狀回分子層突觸和樹突棘的變化以及學(xué)習(xí)記憶的改變,為進(jìn)一步闡明抑郁癥在齒狀回分子層的突觸可塑性改變提供了理論依據(jù)。主要結(jié)果如下:1、CMS小鼠體重減輕,精神萎靡,曠場和高架十字實驗表明其自主探索能力下降且產(chǎn)生了焦慮情緒,強(qiáng)迫游泳和懸尾實驗表明其產(chǎn)生了行為絕望;CMS小鼠皮層、海馬、中腦TH蛋白表達(dá)量下降,TPH2蛋白表達(dá)量上升,表明CMS會干擾DA、5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)釋放;CMS小鼠海馬DG區(qū)和CA1區(qū)GFAP陽性細(xì)胞密度和蛋白表達(dá)量下降,Iba1陽性細(xì)胞密度和蛋白表達(dá)量上升,表明CMS小鼠海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少,小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增多。2、水迷宮實驗表明CMS損害學(xué)習(xí)記憶能力。CMS小鼠海馬齒狀回分子層突觸可塑性相關(guān)蛋白synaptophysin與synaptopodin水平相比對照組無明顯變化,spinophilin水平則顯著升高。說明CMS不影響小鼠齒狀回分子層突觸小泡和小棘器數(shù)量,但會增加樹突棘數(shù)量。Imaris三維重構(gòu)免疫熒光小點和透射電鏡結(jié)果表明CMS會增加小鼠齒狀回內(nèi)外分子層突觸和樹突棘的數(shù)量且主要為體積較小的thin狀小棘。綜上所述,本研究通過建立慢性溫和應(yīng)激模型,探討了抑郁癥對小鼠海馬齒狀回分子層突觸可塑性的影響。結(jié)果表明CMS模型造成小鼠的抑郁和焦慮情緒,擾亂神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺和五羥色胺的釋放,造成星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少和小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化,同時CMS損傷小鼠學(xué)習(xí)記憶能力,增加齒狀回內(nèi)外分子層突觸和thin狀小棘數(shù)量,可能形成了異常的功能性突觸連接。
【學(xué)位單位】：西北農(nóng)林科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R749.4;R-332
【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
主要符號對照表
文獻(xiàn)綜述
    第一章 抑郁癥與突觸可塑性研究進(jìn)展
        1.1 抑郁癥概述
            1.1.1 抑郁癥發(fā)病機(jī)制
            1.1.2 抑郁癥治療方法
        1.2 CMS抑郁癥模型
            1.2.1 抑郁癥模型概述
            1.2.2 CMS模型概述
        1.3 突觸和小棘
        1.4 突觸可塑性與學(xué)習(xí)記憶
實驗研究
    第二章 慢性溫和應(yīng)激致郁小鼠的抑郁樣變化
        2.1 材料與方法
            2.1.1 實驗試劑
            2.1.2 實驗儀器
            2.1.3 實驗動物
            2.1.4 模型建立及分組
            2.1.5 體重測定
            2.1.6 行為學(xué)檢測
            2.1.7 腦組織蛋白提取
            2.1.8 Western Blot
            2.1.9 小鼠腦組織取材及切片
            2.1.10 免疫熒光染色
            2.1.11 統(tǒng)計分析
        2.2 實驗結(jié)果分析
            2.2.1 小鼠體重變化
            2.2.2 CMS建模行為學(xué)結(jié)果
            2.2.3 CMS影響小鼠不同腦區(qū)TH的表達(dá)
            2.2.4 CMS影響小鼠不同腦區(qū)TPH2 的表達(dá)
            2.2.5 CMS影響小鼠海馬GFAP表達(dá)
            2.2.6 CMS影響小鼠海馬Iba1 表達(dá)
        2.3 討論
        2.4 小結(jié)
    第三章 慢性溫和應(yīng)激致郁對小鼠海馬突觸可塑性的影響
        3.1 材料與方法
            3.1.1 實驗試劑
            3.1.2 實驗儀器
            3.1.3 實驗動物
            3.1.4 模型建立及分組
            3.1.5 水迷宮
            3.1.6 腦組織蛋白提取
            3.1.7 Western Blot
            3.1.8 小鼠腦組織取材及切片
            3.1.9 免疫熒光染色
            3.1.10 突觸相關(guān)蛋白免疫熒光小點定量分析
            3.1.11 透射電鏡
            3.1.12 統(tǒng)計分析
        3.2 實驗結(jié)果分析
            3.2.1 水迷宮實驗(Morris water maze,MWM)
            3.2.2 CMS小鼠海馬齒狀回分子層突觸可塑性改變
            3.2.3 CMS小鼠海馬突觸可塑性相關(guān)蛋白表達(dá)量
            3.2.4 CMS小鼠海馬齒狀回分子層thin狀樹突棘增加
            3.2.5 透射電鏡CMS小鼠海馬齒狀回內(nèi)外分子層突觸數(shù)量增加
            3.2.6 透射電鏡CMS小鼠海馬齒狀回內(nèi)外分子層thin狀小棘數(shù)量增加
            3.2.7 CMS小鼠海馬齒狀回內(nèi)外分子層有髓神經(jīng)纖維變化
        3.3 討論
        3.4 小結(jié)
結(jié)論
創(chuàng)新點
參考文獻(xiàn)
致謝
作者簡介

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