發(fā)布時(shí)間：2020-08-16 21:24

【摘要】：固有免疫是機(jī)體對(duì)抗感染免疫應(yīng)答中的第一道防線。當(dāng)病原體入侵機(jī)體時(shí),固有免疫細(xì)胞表面所表達(dá)的模式識(shí)別受體如TLRs,NLRs,RLRs,CLRs等,可識(shí)別不同的病原體表面病原相關(guān)模式分子,繼而活化下游的信號(hào)通路來(lái)啟動(dòng)抗感染免疫應(yīng)答。C型凝集素受體在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著多種作用,是識(shí)別真菌碳水化合物部分并誘導(dǎo)固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的核心。與病原體結(jié)合后,CLRs觸發(fā)誘導(dǎo)特定細(xì)胞因子表達(dá)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑如Syk信號(hào)傳導(dǎo),經(jīng)典的CLR信號(hào)通路開始于Syk的活化,從而活化NF-κB和MAPKs信號(hào)通路。Syk一旦募集到CLR復(fù)合物,就會(huì)發(fā)生分子間自磷酸化從而激活,活化的Syk進(jìn)一步促進(jìn)下游信號(hào)的活化。樹突狀細(xì)胞免疫受體DCIR是在抗原遞呈細(xì)胞和粒細(xì)胞上表達(dá)的II型CLR,胞內(nèi)段含有免疫受體酪氨酸抑制基序,通常認(rèn)為它介導(dǎo)抑制信號(hào)。DCIR在DC、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中均有表達(dá),對(duì)糖類具有廣泛的特異性,包括甘露糖和海藻糖。本課題對(duì)C型凝集素受體DCIR在機(jī)體抗真菌如白色念珠菌感染過(guò)程中發(fā)揮的功能和作用進(jìn)行了研究。研究結(jié)果表明DCIR可負(fù)向調(diào)控著真菌感染過(guò)程中的炎癥反應(yīng),可能是機(jī)體避免在感染過(guò)程中引起過(guò)度炎癥的一種新機(jī)制。DCIR敲除小鼠對(duì)白色念珠菌的感染表現(xiàn)出更高的生存率,更低的組織損傷和真菌載量。機(jī)制可能與DCIR通過(guò)下調(diào)SHP2的磷酸化水平從而減少Syk的募集以及Syk的自發(fā)磷酸化和下游信號(hào)通路活化、細(xì)胞因子如IL-6、IL-12p70、TNF-α以及IFN-β的產(chǎn)生有關(guān)。通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn),我們發(fā)現(xiàn),DCIR在白色念珠菌誘導(dǎo)的固有免疫反應(yīng)中發(fā)揮著負(fù)向調(diào)控炎癥的作用。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R392
【圖文】：

２ｄ邐４ｄ逡逑圖３．２邋ＤＣＩＲ敲除小鼠對(duì)白色念珠菌感染更具抵抗力逡逑ＦＩＧＵＲＥ邋３．２邋ＤＣＩＲ邋ｍｉｃｅ邋ｅｘｈｉｂｉｔ邋ｌｅｓｓ邋ｔｉｓｓｕｅ邋ｄａｍａｇｅ邋ａｎｄ邋ｆｕｎｇａｌ邋ｂｕｒｄｅｎ邋ａｆｔｅｒ邋ｉｎｆｅｃｔｅｄ．逡逑（Ａ）邋Ｋｎｏｃｋｏｕｔ邋ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ邋ｏｆ邋ＤＣＩＲ邋ｉｎ邋ＤＣＩＲ＂７＇邋ｍｉｃｅ．邋（Ｂ）邋Ｌｉｖｅ邋Ｃ．邋ａｌｂｉｃａｎｓ邋（２＊１０５邋ｆｕｎｇａｌ逡逑ｃｅｌｌｓ／ｍｏｕｓｅ）邋ｗｅｒｅ邋ｉｎｊｅｃｔｅｄ邋ｉ．ｖ．邋ｉｎｔｏ邋６－８邋ｗｅｅｋｓ邋ｏｌｄ邋ｌｉｔｔｅｍｉａｔｅｓ邋ｏｆ邋ｄｉｓｔｉｎｃｔ邋ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ．邋４逡逑ｄａｙｓ邋ａｆｔｅｒ邋ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，邋ｋｉｄｎｅｙｓ邋ｗｅｒｅ邋ｈａｒｖｅｓｔｅｄ邋ａｎｄ邋ｆｉｘｅｄ邋ｂｙ邋１０％邋ｆｏｎｎａｌｉｎ邋ａｎｄ逡逑ｐａｒａｆｆｉｎ－ｅｍｂｅｄｄｅｄ邋ｓｅｃｔｉｏｎｓ邋ｗｅｒｅ邋ｓｔａｉｎｅｄ邋ｂｙ邋ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ邋ａｎｄ邋ｅｏｓｉｎ邋ｏｒ邋ｐｅｒｉｏｄｉｃ逡逑ａｃｉｄ－Ｓｃｈｉｆｆ，邋ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．邋（Ｃ）邋Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ邋ｓｃｏｒｅｓ邋ｏｆ邋ＤＣＩＲ＋／＋邋ａｎｄ邋ＤＣＩＲ＂邋ｍｏｕｓｅ邋ｋｉｄｎｅｙｓ逡逑ｗｅｒｅ邋ｍｅａｓｕｒｅｄ．邋（Ｄ－Ｆ）邋ＤＣＩＲ＋／＋邋ａｎｄ邋ＤＣＩＲ＂邋ｍｉｃｅ邋ｗｅｒｅ邋ｉｎｆｅｃｔｅｄ邋ｉ．ｖ．邋ｗｉｔｈ邋Ｃ．邋ａｌｂｉｃａｎｓ逡逑（２ｘｌ0５邋ｆｕｎｇａｌ邋ｃｅｌｌｓ／ｍｏｕｓｅ）邋．邋４ｄ邋ａｆｔｅｒ邋ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，邋ｔｈｅ邋ｍｉｃｅ邋ｗｅｒｅ邋ｓａｃｒｉｆｉｃｅｄ邋ａｎｄ邋ｋｉｄｎｅｙ

包括Ｓｒｃ和Ｓｙｋ在內(nèi)的蛋白醅氨酸激酶可通過(guò)啟動(dòng)一系列酪氨酸磷酸化事件在逡逑Ｃ型凝集素受體信號(hào)傳導(dǎo)中起關(guān)鍵作用［１９］，于是我們比較了白色念珠菌刺激后的逡逑ＤＣＩＲ＋／＋和ＤＣＩＲ－Ａ小鼠腹腔巨噬細(xì)胞內(nèi)全蛋白的酪氨酸磷酸化水平（圖３．６ＡＪＢ），逡逑結(jié)果發(fā)現(xiàn)刺激后ＤＣＩＲ＂？小鼠細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸磷酸化水平顯著高于ＤＣＩＲ＋／＋小鼠，尤逡逑其是６５ＫＤ－７５ＫＤ之間條帶存在明顯差異。逡逑ＤＣＩＲ的胞內(nèi)段含有免疫受體酪氨酸抑制基序（ＩＴＩＭ），ＩＴＩＭ可以與Ｓｒｃ同源逡逑性２邋（ＳＨ２）結(jié)構(gòu)域相互作用，其中包括蛋白酪氨酸磷酸酶（ＳＨＰ）邋１和ＳＨＰ－２或逡逑含有ＳＨ２結(jié)構(gòu)域的肌醇５－磷酸酶（ＳＨＩＰ），這些磷酸酶能夠去磷酸化信號(hào)分子逡逑ＤＣＩＲ的ＩＴＩＭ基序發(fā)生磷酸化后能夠招募ＳＨＰ－１和ＳＨＰ－２邋［２１，２２］。文獻(xiàn)有報(bào)道結(jié)核逡逑桿菌的刺激能使ＤＣＩＲ＋ＤＣ內(nèi)ＳＨＰ２（Ｙ５４２）而非ＳＨＰ１的磷酸化水平顯著上升ｔ２３］，逡逑此外ＳＨＰ２中Ｙ５１１和Ｙ５４２被Ｓｒｃ和Ｓｙｋ磷酸化后能募集Ｓｙｋ到ｄｅｃｔｉｎ－１，邋ｄｅｃｔｉｎ－２／３逡逑以及Ｍｉｎｃｌｅ受體

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