【摘要】：老齡化問題嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。老化會(huì)造成視覺系統(tǒng)的各種功能發(fā)生嚴(yán)重的損傷。然而之前的大量研究表明,老年人的視覺功能障礙并不僅僅是因?yàn)橐暪鈱W(xué)系統(tǒng)的退化,因此在老化過程中,還存在著各個(gè)視覺皮層的結(jié)構(gòu)和功能的衰退。過往的研究表明,老化影響了多種老年動(dòng)物神經(jīng)元的各個(gè)視覺功能,例如空間頻率與時(shí)間頻率反應(yīng)特性、方位方向選擇性、對(duì)比敏感度、反應(yīng)變異性、反應(yīng)潛伏期等。以BDNF為主的神經(jīng)營養(yǎng)因子調(diào)控了神經(jīng)環(huán)路發(fā)育和功能的幾乎所有的方面,包括細(xì)胞增殖和分化,軸突和樹突的生長,突觸發(fā)生,突觸功能和可塑性,以及一些高級(jí)認(rèn)知功能。老化過程中,皮層內(nèi)的BDNF水平出現(xiàn)明顯的下降。有研究表明,初級(jí)視皮層中BDNF/TrkB信號(hào)下降與視銳度和空間對(duì)比敏感度下降具有明顯的相關(guān)性。因此,老化導(dǎo)致的BDNF/TrkB信號(hào)系統(tǒng)的損傷可能是造成視覺功能下降的潛在機(jī)制。7,8-二羥黃酮是一種小分子TrkB受體激動(dòng)劑。相較于BDNF,7,8-二羥黃酮能通過血腦屏障并且具有更好的藥代學(xué)效力。因此,作為BDNF替代物,7,8-二羥黃酮為許多神經(jīng)退行性疾病提供了新的治療途徑。本研究旨在探索7,8-二羥黃酮對(duì)于老化視皮層功能特性的影響。我們將通過靜脈給藥以及局部給藥的方法,向老年獼猴的V2區(qū)進(jìn)行外源的7,8-二羥黃酮輸注。我們檢測了一系列給藥前后神經(jīng)元反應(yīng)特性的變化。結(jié)果顯示:(1)空間調(diào)諧頻率特性:無論是靜脈給藥或是局部給藥,給藥后神經(jīng)元的空間頻率調(diào)諧帶寬都發(fā)生顯著減小,這可能是通過提高神經(jīng)元對(duì)于非最優(yōu)刺激的抑制作用來實(shí)現(xiàn)的,提高了空間頻率分辨能力;最優(yōu)空間頻率未發(fā)生偏移,這可能是因?yàn)槲覀兊膶?shí)驗(yàn)是急性給藥,所引發(fā)的是短期作用。(2)對(duì)比敏感度:無論是靜脈給藥或是局部給藥,給藥后神經(jīng)元的對(duì)比度閾值都發(fā)生顯著減小,對(duì)比敏感度提高,說明視皮層功能性損傷得到明顯改善;對(duì)比度增益也有提升,意味著興奮—抑制系統(tǒng)平衡的修復(fù)。(3)反應(yīng)變異性和信噪比:無論是靜脈給藥或是局部給藥,給藥后神經(jīng)元的反應(yīng)變異性都發(fā)生顯著減小,我們推測這同樣意味著興奮-抑制系統(tǒng)平衡的修復(fù);與變異性相關(guān)的信噪比顯著提高,說明神經(jīng)元信息處理能力得到改善。(4)噪音相關(guān)性:無論是靜脈給藥或是局部給藥,給藥后神經(jīng)元群體的噪音相關(guān)性都發(fā)生顯著減小,這意味著神經(jīng)元群體的編碼效率得到提高,信息處理的準(zhǔn)確性增加。以上這些結(jié)果表明,7,8-二羥黃酮能顯著改善老化獼猴V2區(qū)神經(jīng)元的視覺功能。其可能的機(jī)制是通過修復(fù)老化造成的BDNF/TrkB信號(hào)系統(tǒng)的損傷,影響皮層內(nèi)部的興奮-抑制系統(tǒng)的平衡,進(jìn)而改善神經(jīng)元的各項(xiàng)反應(yīng)特性。我們的研究為視皮層衰老的可能機(jī)制提供了一些新的見解。同時(shí),7,8-DHF的靜脈給藥方法研究為老年人腦功能的恢復(fù)以及神經(jīng)退行性疾病的治療提供了新的生理學(xué)證據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R741;R-332
【圖文】：

圖１．１嚙齒動(dòng)物和人類Ｂｄｎｆ基因示意圖逡逑圖１．１：圖中外顯子用方塊表示，內(nèi)含子用線表示

＿．．邋Ｈ邋ＡＭＰＡＲ逡逑圖１．邋３神經(jīng)營養(yǎng)因子對(duì)突觸功能的調(diào)控逡逑圖１．３：成熟谷氨酸能突觸中，神經(jīng)營養(yǎng)因子（ＮＴｓ）具有多種的突觸前和突觸后調(diào)節(jié)作用。逡逑在突觸前部位，ＴＲＫ信號(hào)能激活ＰＬＣ丫通路，增加細(xì)胞內(nèi)Ｃａ２邋＋濃度（［Ｃａ２＋］邋ｉ）邋（１），突逡逑觸蛋白的ＭＡＰＫ磷酸化（２）和ＲＡＢ３表達(dá)（３），導(dǎo)致突觸前神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加。ＴＲＫＢ介導(dǎo)逡逑的運(yùn)動(dòng)肌球蛋白ＶＩ邋（ＭＹ０６）－偶聯(lián)蛋白ＧＩＰＣ１復(fù)合物的激活也有助于增加突觸前釋放（４）。逡逑在突觸后部位，ＴＲＫ信號(hào)會(huì)導(dǎo)致電壓門控Ｎａ＋邋（ＮａＶ）、電壓門控Ｋ＋邋（ＫＶ）通道和ＮＭＤＡ型谷逡逑氨酸受體（ＮＭＤＡＲ）亞基的酪氨酸磷酸化，從而修飾這些通道的電導(dǎo)率（５）。ＴＲＫ信號(hào)也逡逑誘導(dǎo)Ｃａ２Ｖ媽調(diào)蛋白依賴性激酶ｎ邋（ＣａＭＫＩＩ）和蛋白激酶Ｃ邋（ＰＫＣ）的活化，磷酸化ＡＭＰＡ逡逑型谷氨酸受體（ＡＭＰＡＲ）亞基并增加其突觸傳遞（６）。ＢＤＮＦ誘導(dǎo)的瞬時(shí)受體電位陽離子通逡逑道亞族Ｃ邋（ＴＲＰＣ）的激活，導(dǎo)致局部［Ｃａ２１邋ｉ增加，促進(jìn)樹突生長和樹突棘成熟（７）。ＴＲＫ逡逑信號(hào)也能激活�。遥瑁铮牵裕忻福{(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架（８）。突觸后ＧＡＢＡ能突觸被ＴＲＫ依逡逑賴性激活的蛋白磷酸酶２Ａ邋（ＰＰ２Ａ）抑制

本都不是ＬＴＰ真正的中介體。中介體與調(diào)節(jié)子不同，其功能直接受誘導(dǎo)ＬＴＰ的電逡逑活動(dòng)的影響，而調(diào)節(jié)子可調(diào)節(jié)ＬＴＰ的過程和中介體，但其含量水平或功能不一定逡逑受ＬＴＰ誘導(dǎo)活性所調(diào)節(jié)（圖１．４）。有研宄表明電活動(dòng)可能引起神經(jīng)營養(yǎng)因子的逡逑分泌，這說明神經(jīng)營養(yǎng)因子有可能確實(shí)介導(dǎo)了與ＬＴＰ相關(guān)的下游突觸變化。然而，逡逑也有可能ＢＤＮＦ并不在引發(fā)ＬＴＰ的通路中，而是作為活動(dòng)依賴性的調(diào)控子來介導(dǎo)逡逑ＬＴＰ的產(chǎn)生（圖１．４）。這兩種可能性很難通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)行區(qū)分。逡逑神經(jīng)營養(yǎng)因子在突觸可塑性中的作用的研宄，起始于海馬ＣＡ１錐體細(xì)胞中內(nèi)逡逑源性ＢＤＮＦ是ＬＴＰ誘導(dǎo)所必須的這一發(fā)現(xiàn)。敲除Ｂｄｎｆ或Ｔｒｋｂ基因逡逑（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，邋１９９６；邋Ｋｏｒｔｅ，邋１９９５）或是利用ＢＤＮＦ特異性抗體或ＴＲＫＢ－ＩｇＧ功能性逡逑阻斷ＢＤＮＦ信號(hào)都會(huì)損傷ＬＴＰ。這種損傷可以通過施加外源的ＢＤＮＦ或病毒調(diào)控逡逑Ｂｄｎｆ基因轉(zhuǎn)錄來進(jìn)行修復(fù)（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，邋１９９６）。利用Ｔｒｋｂ基因點(diǎn)突變的小鼠的逡逑研宄發(fā)現(xiàn)，ＢＤＮＦ－ＴＲＫＢ調(diào)控的海馬區(qū)ＬＴＰ，主要基于ＣＲＥＢ和ＣａＭＫＩＶ磷酸化的誘逡逑導(dǎo)（Ｍｉｎｉｃｈｉｅｌｌｏ，２００２）。重要的是，ＬＴＰ誘導(dǎo)刺激能引發(fā)ＢＤＮＦ分泌，這種分泌逡逑在刺激期結(jié)束后仍持續(xù)５－１２分鐘

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本文編號(hào)：2758782