【摘要】：社區(qū)獲得型耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和醫(yī)院獲得型型耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的出現(xiàn)使耐藥性金黃色葡萄球菌的治療更加困難。我們對金黃色葡萄球菌的耐藥機制并不陌生,但抗性菌的帶來的挑戰(zhàn)日益嚴峻。金黃色葡萄球菌耐藥菌株能產(chǎn)生許多亞型細胞,其中一種并未獲得遺傳抗性但能通過休眠來抵御抗生素殺傷的亞型被稱為持留性細胞。持留性是細胞具有的一種能抵御如抗生素殺傷、熱休克等不利外界條件及多種壓力條件的能力。目前對于如何緩解和加劇持留性細胞形成的研究甚少。典型的毒素-抗毒素(TA)系統(tǒng)是由毒素及其抗毒素組成的二元系統(tǒng),TA系統(tǒng)預謀的或自發(fā)的參與到如轉(zhuǎn)錄、翻譯、復制和其他一些未知的細胞行為。金黃色葡萄球菌作為葡萄球菌屬中功能最多樣化的種類含有很多TA系統(tǒng),但只有很少的幾種被定義。目前只有兩種Ⅰ型和三種Ⅱ型TA系統(tǒng)被研究報道。金黃色葡萄球菌中TA系統(tǒng)功能呈多樣性,但影響持留性細胞的形成的作用并未被報道。有研究證實,ATP消耗可以誘導金黃色葡萄球菌持留細胞的形成,但如何根治持留性細胞仍不清楚。本論文調(diào)研了金黃色葡萄球菌中的TA系統(tǒng)并鑒定了包括已知的3個TA系統(tǒng)在內(nèi)的15個推定的TA系統(tǒng)。我們將他們分為兩大類:在毒性島上的TA系統(tǒng)和不在毒性島上的TA系統(tǒng)。我們證明,MRSA菌株中在毒性島上的TA系統(tǒng)具有細胞毒性,而不在毒性島上的TA系統(tǒng)不具有該能力。除此之外,我們鑒定了一種新的三組分Ⅰ型TA系統(tǒng),其毒素基因具有多種功能,毒素可以降低持留性細胞的形成。毒素的過表達使胞內(nèi)狀態(tài)受到威脅,抑制七型分泌系統(tǒng)核心組分EssC、多藥耐藥性外排泵NorA和鈉離心逆轉(zhuǎn)運蛋白系統(tǒng)的表達。此外,毒素蛋白可以靶向50S核糖體蛋白L17和L10并激活ClpP蛋白酶。ClpP蛋白酶是一種蛋白切割酶,作用于毒素蛋白。敲除毒素基因能上調(diào)持留性細胞的形成水平。毒素對細胞生產(chǎn)細胞毒性,抗毒素與之結(jié)合抵消毒素的毒性。在這個TA系統(tǒng)中有一個調(diào)節(jié)因子,在壓力條件下上調(diào)毒素的表達。因此,該毒素-抗毒素-調(diào)控因子是一個新型的三組分Ⅰ型TA系統(tǒng),可以降低金黃色葡萄球菌中持留性細胞的形成水平。
【學位授予單位】：中國科學技術(shù)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R378

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本文編號：2723821