【摘要】：成體造血干細胞(HSC)是維持機體在不同應(yīng)激狀態(tài)下,如損傷、炎癥、大出血、衰老等,適時補充血液系統(tǒng)各組分成熟細胞以滿足機體的生理需求。單細胞組學分析已揭示,造血干細胞是一個異質(zhì)性的群體,其具有長期自我更新和多向分化的能力。HSC是成體干細胞中研究歷史最長且機制分析最為深入的一種干細胞類別,其研究對研究其他各類干細胞(小腸、肌肉、神經(jīng)、腫瘤干細胞等)以及一些血液疾病的治療等方面,都具有重要指導意義。然而迄今為止,HSC的體外擴增還未能實現(xiàn),HSC在體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)維持和壓力反應(yīng)的分子機制也仍然有待闡明。在真核細胞中,6-甲基腺嘌呤(m6A)是至今被發(fā)現(xiàn)的mRNA化學修飾中豐度最高的一種甲基化修飾形式。前期的分子和生化研究發(fā)現(xiàn),真核細胞中平均每條mRNA上大約存在3-5個m6A修飾。目前認為mRNA的m6A甲基化修飾是動態(tài)可逆的。因為細胞中含有m6A甲基化轉(zhuǎn)移酶METTL3、METTL14和WTAP及兩種去甲基化酶ALKBH5和FTO。另外,m6A去甲基化酶和甲基化轉(zhuǎn)移酶的發(fā)現(xiàn)及相應(yīng)的基因敲除小鼠的開發(fā)極大的推動了對m6A修飾在不同領(lǐng)域中的作用和功能的研究,而對m6A閱讀器的研究相對較少。目前發(fā)現(xiàn)的m6A閱讀器包括定位于細胞質(zhì)中的YTHDF1、YTHDF2和YTHDF3,以及定位于細胞核中的YTHDC1和YTHDC2。細胞質(zhì)m6A閱讀器YTHDF2和YTHDF1、YTHDF3分別被報道參與mRNA的降解和翻譯。然而,對m6A細胞質(zhì)閱讀器YTHDF2在造血干細胞中的功能研究卻知之甚少。我們利用造血系統(tǒng)特異性YTHDF2敲除小鼠模型,分析了YTHDF2缺失后對HSC表型和功能的影響。我們發(fā)現(xiàn)YTHDF2缺失推動了成體HSC的增殖,并同時也增強了其自我更新的能力。進一步在5-FU和IR的造血壓力下,我們也發(fā)現(xiàn)YTHDF2缺失可以促進成體HSC的再生和抗凋亡能力。最后我們通過轉(zhuǎn)錄組學發(fā)現(xiàn),YTHDF2是調(diào)控Wnt通路及抗凋亡通路相關(guān)分子mRNA的降解來影響HSC的功能。本研究闡明了造血干細胞內(nèi)Wnt通路及抗凋亡通路相關(guān)分子依賴于m6A讀碼器YTHDF2的mRNA降解機制。同時為進一步研究m6A及其相關(guān)分子的生物功能和RNA表觀遺傳提供了依據(jù),也為正常生理(如干細胞干性維持和分化)或異常病理生命活動(如惡性腫瘤、衰老相關(guān)疾病等)的關(guān)聯(lián)分子機制提供了新的研究方向。
【圖文】：

圖 1.1 造血干細胞五系分化圖譜[11]1.1.1 造血干細胞與 Wnt 通路Wnt（Wingless / Integrated）信號傳導途徑是一組將蛋白質(zhì)通過細胞表面受體把信號傳遞到細胞中的信號轉(zhuǎn)導途徑。Wnt 信號傳導途徑有三種，包括β-catenin 介導的經(jīng)典 Wnt 途徑，非經(jīng)典的平面細胞極性（PCP）途徑和 Wnt/Ca2+途徑。此三種途徑均是以 Wnt-蛋白質(zhì)配體與 Frizzled 受體蛋白相結(jié)合從而激活的。Wnt 信號通路在細胞增殖、發(fā)育分化等方面都有很重要的影響。而在之前的研究中也發(fā)現(xiàn) Wnt 信號通路在造血干細胞中是十分重要的。

圖 1.1 造血干細胞五系分化圖譜[11]1.1.1 造血干細胞與 Wnt 通路Wnt（Wingless / Integrated）信號傳導途徑是一組將蛋白質(zhì)通過細胞表面受體把信號傳遞到細胞中的信號轉(zhuǎn)導途徑。Wnt 信號傳導途徑有三種，，包括β-catenin 介導的經(jīng)典 Wnt 途徑，非經(jīng)典的平面細胞極性（PCP）途徑和 Wnt/Ca2+途徑。此三種途徑均是以 Wnt-蛋白質(zhì)配體與 Frizzled 受體蛋白相結(jié)合從而激活的。Wnt 信號通路在細胞增殖、發(fā)育分化等方面都有很重要的影響。而在之前的研究中也發(fā)現(xiàn) Wnt 信號通路在造血干細胞中是十分重要的。
【學位授予單位】：杭州師范大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R329.2

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