【摘要】：研究背景盆腔器官脫垂(Pelvic organ prolapse,POP)是全球性的健康問(wèn)題,可造成行走不適,或排尿、排便及性生活功能障礙,嚴(yán)重影響女性的生活質(zhì)量。陰道及其支持結(jié)締組織的完整性對(duì)于盆腔臟器正常解剖位置及功能的維持是至關(guān)重要的。人體陰道是由四層結(jié)構(gòu)組成的纖維肌肉管腔,其中富含Ⅰ/Ⅲ型膠原蛋白的固有層和平滑肌層是陰道的兩層重要結(jié)構(gòu),為陰道壁提供抗張力。這些結(jié)構(gòu)成分的變化可導(dǎo)致陰道壁生物力學(xué)特征的變化,進(jìn)而導(dǎo)致POP的發(fā)生。然而,POP患者陰道壁組織結(jié)構(gòu)變化的相關(guān)研究還比較少見,且僅有的一些研究結(jié)論仍不一致。因此,在本研究中,我們首先收集了病例組POP患者及對(duì)照組非POP的陰道壁組織,通過(guò)比較分析,進(jìn)一步揭示POP患者陰道壁組織結(jié)構(gòu)及細(xì)胞成分的變化情況。其次,POP的病理生理學(xué)機(jī)制目前仍不清楚。探索合適的動(dòng)物模型不僅有利于提高我們對(duì)POP病因?qū)W及疾病自然進(jìn)展的認(rèn)識(shí),而且對(duì)于研發(fā)POP的新型治療手段同樣具有重要意義。陰道分娩、絕經(jīng)、年老是POP發(fā)生的主要高危因素。因此,本研究構(gòu)建了 SD大鼠手術(shù)絕經(jīng)模型,首次全面分析了短期及長(zhǎng)期絕經(jīng)后大鼠陰道前壁組織形態(tài)學(xué)、生化及生物力特征的變化,來(lái)判斷該模型是否為研究POP新型療法的適宜動(dòng)物模型。此外,非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物一直被認(rèn)為是研究POP的最佳動(dòng)物模型,但相關(guān)研究的基礎(chǔ)資料仍十分薄弱,我們又進(jìn)一步對(duì)年老經(jīng)產(chǎn)雌性恒河猴自發(fā)POP的患病率進(jìn)行調(diào)查,為日后以恒河猴作為POP研究的理想動(dòng)物模型提供更多的信息支撐。第三,組織工程技術(shù)的發(fā)展為重建受損組織或器官提供了更多的選擇。近年來(lái),不同來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞在壓力性尿失禁的臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究中己得到廣泛使用。遺憾的是,使用干細(xì)胞來(lái)治療POP的研究目前仍非常少見。本研究基于我們構(gòu)建的手術(shù)絕經(jīng)SD大鼠模型,將人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(Human Umbilical cord Mesenchymal Stem Cells,HUMSCs)注射至大鼠陰道前壁,觀察其在陰道壁膠原蛋白及平滑肌組織的修復(fù)及再生過(guò)程中的作用,以探究HUMSCs是否有助于絕經(jīng)后大鼠的陰道壁恢復(fù)至正常結(jié)構(gòu),為POP組織工程技術(shù)的研發(fā)提供理論基礎(chǔ)。研究方法1.標(biāo)本收集及組織形態(tài)學(xué)分析:選擇2018年6月到2018年12月在北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科接受陰式子宮切除+盆底重建手術(shù)的重度陰道前壁膨出(Ⅲ/Ⅳ度)患者為病例組,同期因非POP的婦科良性疾病行子宮切除手術(shù)的患者為對(duì)照組。病例組所取標(biāo)本為患者陰道前壁膨出最重部位的陰道全層;對(duì)照組取穹窿處陰道前壁全層組織。通過(guò)組織切片染色,免疫組化及免疫熒光染色方法檢測(cè)陰道前壁Ⅰ/Ⅲ型膠原蛋白、平滑肌含量及成纖維細(xì)胞的變化。2.動(dòng)物模型構(gòu)建:首先通過(guò)切除SD大鼠雙側(cè)卵巢制作絕經(jīng)模型,使用組織學(xué)染色、免疫組化、Western blot、單軸生物力檢測(cè)等方法了解絕經(jīng)后2周、4周及16周大鼠陰道前壁Ⅰ/Ⅲ型膠原蛋白、平滑肌及相應(yīng)生物力的改變;此外進(jìn)一步對(duì)34只年老經(jīng)產(chǎn)恒河猴進(jìn)行POP-Q分度檢查,了解恒河猴自發(fā)性POP的患病率。3.組織工程技術(shù)修復(fù):使用手術(shù)絕經(jīng)SD大鼠模型,分為4組:生理鹽水組、膠原蛋白組、生理鹽水+HUMSCs組、膠原蛋白+HUMSCs組。分別將生理鹽水、2mg/ml膠原蛋白溶液、3×106MSCs生理鹽水懸液或3×l06MSCs膠原蛋白懸液各0.3ml注射至大鼠陰道前壁,并在注射后2周、4周及12周取材。通過(guò)小動(dòng)物活體成像、組織形態(tài)學(xué)分析、定量PCR、單軸生物力檢測(cè)等方法探究人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞細(xì)胞在體內(nèi)的存活時(shí)間、轉(zhuǎn)化發(fā)生情況及對(duì)絕經(jīng)后大鼠陰道前壁組織結(jié)構(gòu)及生物力的修復(fù)作用。研究結(jié)果1.POP患者陰道前壁組織形態(tài)學(xué)變化:病例組膠原蛋白排列疏松,紊亂;而對(duì)照組排列密集,有序。病例組Ⅰ型膠原蛋白含量顯著低于對(duì)照組(16.65±6.63%vs25.27±5.54%,P0.001)。兩組間的Ⅲ型膠原蛋白含量及Ⅰ/Ⅲ型膠原蛋白含量比值無(wú)顯著性差異。相較于對(duì)組照,病例組的肌層平滑肌束變細(xì),排列紊亂,且肌層平滑肌含量顯著下降(26.04±4.36%vs44.74±5.65%,P0.001)。對(duì)照組陰道壁固有層成纖維細(xì)胞呈長(zhǎng)的紡錘體型,而病例組轉(zhuǎn)變?yōu)閳A形。病例組每高倍視野下陰道壁固有層成纖維數(shù)量較對(duì)照組顯著減少(37.0±11.7vs47.5±8.3,P0.001)。2.SD大鼠手術(shù)絕經(jīng)模型構(gòu)建及恒河猴自發(fā)POP患病率研究:自手術(shù)絕經(jīng)第2周起,大鼠的陰道前壁發(fā)生了持續(xù)的變化。較之于對(duì)照組,處理組上皮萎縮,Ⅰ型膠原蛋白逐漸增多,變化具有顯著性(P0.001),Ⅲ型膠原蛋白呈下降趨勢(shì),肌層平滑肌含量逐漸下降,以16周后變化最為顯著(P0.001)。單軸生物力檢測(cè)顯示手術(shù)絕經(jīng)后16周,陰道前壁線性區(qū)域彈性模量較對(duì)照組顯著增加(0.74±0.27 MPa versus 0.25±0.11 MPa,P=0.016)。動(dòng)物查體中,年老經(jīng)產(chǎn)恒河猴中自發(fā)性POP的患病率為11.8%。3.HUMSCs對(duì)SD大鼠絕經(jīng)后陰道壁的修復(fù)作用:小動(dòng)物活體成像顯示MSCs細(xì)胞信號(hào)在一周內(nèi)消失。注射后2周,膠原蛋白+HUMSCs組仍可見少量DIR標(biāo)記的MSCs散在分布于陰道壁的固有層及肌層。注射至陰道壁的MSCs未發(fā)生轉(zhuǎn)化。注射后4周及12周,注射MSCs的兩組較未注射細(xì)胞組,Ⅰ型膠原蛋白均顯著減少,Ⅲ型膠原蛋白均顯著增多,Ⅰ/Ⅲ型膠原蛋白比值均明顯下降,P值均0.001。注射后12周,注射MSCs的兩組肌層平滑肌含量均顯著高于未注射細(xì)胞組(P0.001)。注射后2周和4周,膠原蛋白+HUMSCs組的ACTA2基因表達(dá)水平均顯著高于生理鹽水組(P=0.042及P=0.040)。在不同時(shí)間點(diǎn),注射MSCs組促血管生成的生長(zhǎng)因子(bFGF或VEGF)的基因表達(dá)水平均顯著高于未注射細(xì)胞組。12周時(shí),膠原蛋白+HUMSCs組的線性區(qū)域剛度顯著低于生理鹽水組(0.71±0.40 N/mm vs 2.32±0.97 N/mm,P=0.025)。研究結(jié)論1.POP患者陰道前壁膠原蛋白排列疏松、紊亂,Ⅰ型膠原蛋白含量顯著降低;肌層平滑肌束變細(xì),排列紊亂,且平滑肌含量顯著下降;固有層成纖維細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變,且數(shù)量明顯減少。2.大鼠陰道壁的組織結(jié)構(gòu)與人類相似,手術(shù)絕經(jīng)2周后大鼠陰道壁的Ⅰ/Ⅲ型膠原蛋白及平滑肌可發(fā)生持續(xù)的改變,手術(shù)絕經(jīng)大鼠可作為POP新型治療手段研究的動(dòng)物模型,但與人體不同的是,正常SD大鼠陰道前壁固有層以Ⅲ型膠原蛋白為主,并非最理想的動(dòng)物模型。3.非人類靈長(zhǎng)動(dòng)物恒河猴體態(tài)、生殖生理及妊娠分娩過(guò)程與人類最為相似,年老經(jīng)產(chǎn)的恒河猴中自發(fā)性POP的患病率為11.8%,為POP研究的更合適的動(dòng)物模型。4.HUMSCs注射至大鼠陰道前壁后,可將絕經(jīng)大鼠的陰道前壁的組織成分及生物力恢復(fù)至正常,干細(xì)胞有望成為治療POP這種退行性疾病的新型治療手段;HUMSCs在體內(nèi)發(fā)揮組織修復(fù)功能主要是通過(guò)分泌作用而非轉(zhuǎn)化作用。
【圖文】：

三．天狼猩紅染色顯示病例組及對(duì)照組Ｉ／ＩＩＩ型膠原蛋白在固有層的含量及比例的變化逡逑在偏振光鏡頭下，可以觀察到固有層膠原蛋白束呈混合性的雙折射染色，從綠色到逡逑黃色、橙色及紅色（圖１）。綠色膠原蛋白束為較細(xì)的ＩＩＩ型膠原蛋白，而橙黃及紅色膠逡逑原蛋白束為較粗的成熟膠原蛋白，即Ｉ型膠原蛋白如圖１所示，病例組Ｉ型膠原蛋逡逑白含量為１６．６５±６．６３％，對(duì)照組Ｉ型膠原蛋白含量為２５．２７±５．５４％。兩組間的Ｉ型膠原蛋逡逑白含量具有顯著性差異，ＰＯＰ組Ｉ型膠原蛋白含量顯著低于非ＰＯＰ組，ＰＣ０．００１。非逡逑ＰＯＰ組Ｉ型膠原蛋白排列更加密集、有序，而ＰＯＰ組Ｉ型膠原蛋白排列疏松、紊亂。病逡逑例組ＩＩＩ型膠原蛋白含量為１３．２９±７．７９％，對(duì)照組ＩＩＩ型膠原蛋白含量為１２．９５±７．８７％。兩逡逑組間的ＩＩＩ型膠原蛋白含量無(wú)顯著性差異，，Ｐ＝０．８０２。病例組Ｉ／ＩＩＩ型膠原蛋白含量比值為逡逑２．３３±３．８８，對(duì)照組Ｉ／ＩＩＩ型膠原蛋白含量比值為３．２８±３．２１。兩組間的Ｉ／ＩＩＩ型膠原蛋白含逡逑量比值無(wú)顯著性差異

四．ａ－ＳＭＡ免疫組織化學(xué)染色法檢測(cè)病例組及對(duì)照組肌層的非血管平滑肌含量逡逑我們使用ｃｘ－ＳＭＡ免疫組織化學(xué)染色來(lái)檢測(cè)病例組及對(duì)照組陰道前壁肌層非血管平逡逑滑肌的形態(tài)及含量變化（圖２）。圖２Ａ顯示陰道壁的組織結(jié)構(gòu)，由上皮（ｅｐｉ）、固有層逡逑（ｌｐ）、肌層（ｓｍ）及外膜（ａｄ）構(gòu)成。較之于對(duì)組照（圖２Ｃ），病例組（圖２Ｂ）的肌逡逑層平滑肌束變細(xì)，排列紊亂。分析結(jié)果顯示，病例組肌層非血管平滑肌含量為逡逑２６．０４±４．３６％，對(duì)照組的肌層非血管平滑肌含量為４４．７４±５．６５％，病例組的肌層平滑肌含逡逑量顯著低于對(duì)照組，戶＜０．００１。逡逑Ａ逡逑ｅｐｉ逡逑ｙ逡逑ａｄ邋一抑？逡逑Ｂ邐？一－邐：Ｓｒ：：一；邋：邋＾逡逑ｂ１逡逑□邋榦逡逑ｃ邋、邐．＇ｉ＿邋震逡逑逢邋＇逡逑Ｄ邋ｉ６０］—：—逡逑卜ｎ邋■逡逑１Ｊ－Ｕ＿樐￣逡逑圖２．ＣＸ－ＳＭＡ免疫組織化學(xué)陰道前壁染色情況。Ａ為陰道壁組織結(jié)構(gòu)的示意圖（ｘ２０），邋ｅｐｉ：上皮，ｌｐ：逡逑固有層，ｓｍ：肌層，ａｄ：外膜；Ｂ圖為病例組（＞＜５０），右側(cè)ｂｌ顯示為局部放大圖像（ｘ２００）；邋Ｃ圖為逡逑對(duì)照組（Ｘ５０），右側(cè)ｃｌ顯示為局部放大圖像（ｘ２００）；邋Ｄ圖為兩組肌層非血管平滑肌含量對(duì)比的柱狀逡逑圖
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R711.2;R-332

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4 李康;黃芪甲苷對(duì)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞凋亡作用的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2019年

5 田鑫;人胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞的分離鑒定及誘導(dǎo)其向神經(jīng)干細(xì)胞的分化[D];河北醫(yī)科大學(xué);2019年

6 夏海兵;脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體緩解阿霉素所致急性心肌損傷的研究[D];蚌埠醫(yī)學(xué)院;2019年

7 朱茄慧;Wnt11促進(jìn)BMP9誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞骨向分化與TGF-β1的關(guān)系研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2019年

8 廖云鵬;Wnt10b與BMP9誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞骨向分化的關(guān)系研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2019年

9 儀臻;轉(zhuǎn)錄因子E2F1調(diào)節(jié)脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的旁分泌功能及其促進(jìn)皮膚創(chuàng)面愈合的研究[D];華中科技大學(xué);2019年

10 張慶;人腦膠質(zhì)瘤相關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞亞群生物學(xué)特性的研究[D];華中科技大學(xué);2019年

本文編號(hào)：2654260