【摘要】：肝素結(jié)合表皮生長因子HB-EGF屬于EGF超家族,它可以在蛋白酶的作用下形成可溶性形式,通過自分泌或旁分泌作用發(fā)揮功能。有報道稱關節(jié)炎病人樣本及關節(jié)手術造模鼠中HB-EGF表達升高,EGFR信號通路被激活。HB-EGF還可以通過調(diào)控成骨細胞相關基因表達促進破骨細胞的形成。本課題在前人研究基礎上,使用Cre/lox P技術,構(gòu)建了間質(zhì)干細胞(MSC)、軟骨細胞、破骨細胞中特異性過表達或敲除HB-EGF的突變體小鼠,系統(tǒng)研究HB-EGF在骨骼系統(tǒng)中的作用及潛在機制。我們發(fā)現(xiàn)在Dermo1標記的MSC中特異性敲除HB-EGF時,敲除鼠骨骼大小和關節(jié)軟骨均無異常,而骨量及骨密度都有一定程度上升。相反,Dermo1標記的MSC中過表達HB-EGF,小鼠骨量及骨密度均顯著下降,骨形成明顯減弱且骨礦化不足。組織學研究發(fā)現(xiàn),實驗鼠關節(jié)嚴重畸形,關節(jié)膨大,關節(jié)軟骨退化,關節(jié)軟骨下有內(nèi)生軟骨瘤樣結(jié)構(gòu)。進一步分析還發(fā)現(xiàn),生長板軟骨增殖增加,關節(jié)軟骨纖維化顯著提高,并且Dermo1-HB-EGF小鼠脊柱軟骨板也有軟骨瘤樣表型。與此同時,本研究發(fā)現(xiàn)MSC中過表達HB-EGF的小鼠中,破骨細胞的數(shù)量及分化并未受到影響。為了更全面的說明HB-EGF對骨代謝的作用,我們構(gòu)建了在Ly M標記的破骨祖細胞中過表達HB-EGF的小鼠。實驗鼠骨骼大小和生長板軟骨均無異常,骨量及骨密度均無變化。實驗鼠骨髓細胞體外破骨分化能力沒有差別,這說明自分泌及旁分泌的HB-EGF對成骨-破骨之間的偶聯(lián)及破骨細胞自身的調(diào)控都沒有作用。通過分子生物學研究發(fā)現(xiàn),HB-EGF通過激活EGFR信號下游的Erk及Akt信號通路促進MSC的增殖。另外,HB-EGF通過抑制BMP信號通路下游Smad1/5/8信號抑制MSC分化。EGFR信號通路的抑制劑AG1478對過表達小鼠軟骨異常表型具有良好的挽救作用。綜上所述,本研究首次發(fā)現(xiàn)并詳細的分析了HB-EGF在小鼠骨骼發(fā)育及骨代謝中的作用。研究結(jié)果表明HB-EGF在MSC中無論敲除和過表達都會對成年之后骨代謝平衡產(chǎn)生影響,MSC中敲除HB-EGF不影響軟骨的正常發(fā)育,相反HB-EGF的過表達卻對關節(jié)及生長板的發(fā)育造成嚴重破壞,導致軟骨發(fā)育缺陷和關節(jié)炎的發(fā)生。以上研究結(jié)果拓展了我們對關節(jié)炎的發(fā)生及內(nèi)生軟骨瘤的產(chǎn)生的認識,也為臨床提供了新的檢測指標和治療策略。
【圖文】：

圖 1-1 MSC 發(fā)現(xiàn)及研究進程[3]Fig1-1 MSC discovery and research process目前公認的 MSC 主要特征如下：1.具有體外培養(yǎng)條件下的塑料黏附特性，形為成纖維細胞紡錘樣形態(tài)；2.具有分化為成骨細胞、軟骨細胞和脂肪細胞這

圖 1-2 MSC 潛在分化能力[4]Fig.1-2 MSC potential differentiation ability1.1.2 MSC 的標記骨髓（BM）是最廣泛認可的間充質(zhì)干細胞來源，但最近許多研究
【學位授予單位】：上海交通大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R336

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本文編號：2647616