本文選題：Mst1 + IRF3��； 參考：《浙江大學》2017年博士論文

【摘要】：模式識別受體(PPRs)起始的天然免疫應答是機體宿主防御的重要組成部分。病毒入侵細胞后,視黃酸誘導蛋白樣受體(RLR)激活的抗病毒免疫應答負責防御RNA病毒及部分DNA病毒,而cGAS等DNA感知蛋白激活的STING信號通路則是細胞識別和抵御DNA病毒的主要機制。宿主細胞通過這些核酸識別受體,激活關鍵蛋白激酶TBK1/IKKε和轉錄因子IRF3,以及NF-κB通路,誘導生成Ⅰ型和Ⅲ型干擾素,以及數(shù)以百計的細胞因子、促炎因子和抗病毒產物。這些基因產物通過干預病毒防御、改變細胞代謝、促進組織修復、調控抗病毒通路、以及降解病毒RNA等方式直接清除和控制入侵的病毒病原體。干擾素調節(jié)因子3(IRF3)是抗病毒天然免疫應答中關鍵的信號中介蛋白和轉錄因子,但之前對于IRF3激活狀態(tài)的調控還知之甚少。我們通過蛋白功能組學分析,發(fā)現(xiàn)蛋白激酶Mst1,而非其同源的Mst2,強烈抑制細胞質核酸檢識別通路。分子機制研究表明,Mst1直接結合并磷酸化IRF3,主要修飾位點在第75位和253位蘇氨酸,致使IRF3分別喪失轉錄因子的DNA結合能力和形成同源二聚體的能力。此外我們也發(fā)現(xiàn),Mst1能減弱病毒誘導的TBK1激酶的活化,從而進一步抑制IRF3的功能。因此,同源重組或CRISPR介導的Mst1基因敲除能顯著增強細胞與小鼠的抗病毒應答和防御。相反,Mst1的異源表達則強烈抑制細胞和斑馬魚模型動物的抗病毒防御。綜上所述,我們鑒定發(fā)現(xiàn)Mst1是天然抗病毒免疫的負調控因子,闡明了其作用的分子機制,并在細胞、小鼠和斑馬魚不同模型上驗證了其功能。此項研究為理解宿主抗病毒天然防御的機制,以及發(fā)展?jié)撛诘目共《痉乐问侄?提供了新的理論與實驗依據(jù)。
[Abstract]:The innate immune response initiated by pattern recognition receptor (PPRs) is an important part of host defense. After virus invasion, the antiviral immune response activated by retinoic acid-induced protein-like receptor (RLR-) is responsible for the defense of RNA virus and part of DNA virus, while the STING signaling pathway activated by DNA sensing protein such as cGAS is the main mechanism of cell recognition and resistance to DNA virus. Through these nucleic acid recognition receptors, host cells activate the key protein kinase TBK1/IKK 蔚 and transcription factor IRF3, as well as NF- 魏 B pathway, and induce the production of type I and type 鈪，

本文編號：1774322