本文關鍵詞：清化方對重癥肺炎患者病情相關指標的影響及其炎癥機制的探索

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【摘要】：論文分為四個部分第一部分：文獻綜述綜述一重癥社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療研究進展：重癥社區(qū)獲得性肺炎有較高的死亡率。肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、革蘭氏陰性菌、金黃色葡萄球菌、軍團菌、病毒是其主要致病菌。各種評分如PSI、CPIS、CURB-6等及白細胞、C反應蛋白、乳酸、前降鈣素原等檢驗指標常用來評價社區(qū)獲得性肺炎患者的病情。血鈉和血糖異常,血皮質醇水平及其他生物學指標如炎癥因子、可溶性髓系細胞觸發(fā)受體-1、前腎上腺髓質素、利鈉肽、精氨酸加壓素、內皮素、MicroRNA也有很好的判斷和預測價值。2007年美國感染病協(xié)會/美國胸科學會成人社區(qū)獲得性肺炎診治指南關于嚴重社區(qū)獲得性肺炎的診斷標準是目前常用診斷標準。聯(lián)合抗生素治療是目前治療重癥社區(qū)獲得性肺炎的主要方法,抗生素管控程序是應對抗生素耐藥危機的重要策略,激素、他丁類藥物可能有一定的輔助治療作用。綜述二中醫(yī)治療重癥肺炎研究進展：重癥肺炎的死亡率居高不下,耐藥菌的不斷產生,中醫(yī)藥的治療作用越來越受到重視。目前臨床上主要從單味中藥、中成藥制劑、經典方加減、自擬經驗方及辨證分型分期治療等幾個方面進行了研究,都顯示了有益的輔助治療效果。中藥輔助治療在抑制炎癥反應、提高患者免疫力、改善氧合和循環(huán)、減輕臨床癥狀等多個方面顯示出積極的作用。針刺、穴位貼敷、灌腸、霧化吸入等治療方法及用藥途徑的嘗試,拓寬了中醫(yī)輔助治療重癥肺炎的范圍。但現(xiàn)有研究結果還有待更多高質量研究來證實和發(fā)展。第二部分：理論探討與經驗總結重癥肺炎的中醫(yī)理論探討及臨床經驗總結：重癥肺炎屬于中醫(yī)“風溫肺熱病”范疇。痰、熱、毒、瘀、虛是其病理要點,氣機升降失常是其主要病理機制,痰熱壅肺證是重癥肺炎患者的常見證型。清化方是在中醫(yī)“氣機升降理論”及薛伯壽教授“調暢氣機”學術思想指導下,將《傷寒論》經方麻杏石甘湯、小陷胸湯與薛伯壽教授應用升降散經驗相結合,三方加減化裁而成。現(xiàn)代臨床與實驗研究也證實,麻杏石甘湯、小陷胸湯、升降散單方及其組成藥物對于呼吸系統(tǒng)疾病均有積極的治療作用。臨床以其宣肺平喘、清熱化痰,升清降濁之效,促進重癥肺炎(痰熱壅肺證)患者逆亂之肺氣恢復正常宣發(fā)肅降之功能。第三部分：臨床研究清化方對重癥肺炎(痰熱壅肺證)患者病情相關指標的影響目的：評價清化方對重癥肺炎(痰熱壅肺證)患者病情相關指標的影響。方法：本研究為前瞻性隨機對照研究。2013年1月至2015年12月廣安門醫(yī)院ICU收治的符合入選條件的重癥肺炎(痰熱壅肺證)患者,隨機分為對照組(常規(guī)治療)和清化方組(常規(guī)治療基礎上加用清化方水煎劑口服或鼻飼,日二次給藥),治療3天。比較兩組患者入組時(第0天)的基線指標：人口統(tǒng)計學資料(性別,年齡)、評分(CPIS、PSI、APACHEⅡ)、肺炎類型(CAP, HAP)、基礎疾病(冠心病,高血壓病,糖尿病,腦血管病,COPD, CRF)、合并癥(呼吸衰竭,ARF,肝功能異常,低白蛋白血癥,休克)、臨床治療[抗感染藥物應用種類,血管活性藥物應用種類,氧療方式,呼吸機應用種類、模式和參數(shù)(Ppeak, PEEP),營養(yǎng)治療方式,其他支持治療(輸血,輸白蛋白,糖皮質激素,CRRT)】、|臨床表現(xiàn)[生命體征,痰液(顏色,粘稠度,量)]、輔助檢查(痰培養(yǎng),血常規(guī),肝腎功,CTNI,CRP, LC, PCT, PaO2/FiO2)的差別。主要評價指標：比較兩組患者治療3天后的CRP、CPIS評分、PSI評分的差別。次要評價指標：①比較兩組患者治療3天后的痰液(顏色,粘稠度,量)、體溫、血常規(guī)、LC、PCT、 PaO2/FiO2的差別；②比較兩組患者ICU病死率、ICU住院日、呼吸機應用時間的差別。結果：(1)入選患者65例,對照組33例,清化方組32例。(2)兩組患者第0天基線指標：性別、年齡、肺炎類型、評分(CPIS、 PSI、APACHE Ⅱ)、基礎疾病、合并癥、臨床治療、臨床表現(xiàn)均無統(tǒng)計學差異,輔助檢查中痰培養(yǎng)、血常規(guī)、肝腎功、CTNI、CRP、LC、PCT兩組間比較亦無顯著性差異,PaO2/FiO2清化方組低于對照組(165±48mmHg vs 207±84mmHg,p=0.028).(3)主要評價指標：治療3天后,清化方組CRP明顯低于模型組(57±47mg/L vs 81±46mg/L,p:0:033).清化方組CPIS. PSI評分降低明顯,與對照組比較有統(tǒng)計學差異(121.8±31.2分vs 154.2±_32.2分,p=0.000；3.8±1.2分vs 5.0±1.5分,p=0.001)。(4)次要評價指標：①治療3天后,與對照組比較,清化方組患者痰液粘稠度降低,痰量減少。清化方組LC低于對照組(1.47±0.6mmol/L vs 1.93±0.86mm01/L,p=0.046).清化方組第3天Pa02/Fi02較第0天明顯升高(223±60mmHg vs 165±48mmHg,p=0.000),對照組第3天Pa02/Fi02較第0天無明顯變化(216+79mmHg vs 207±84 mmHg,p=0.638).兩組患者體溫、血常規(guī)(WBC,NEUT,PLT).PCT比較無統(tǒng)計學差異。②清化方組ICU病死率低于對照組(21.9% vs 51.5%,p=0.020),兩組患者ICU住院日及呼吸機應用時間無統(tǒng)計學差異。結論：清化方可能在抑制重癥肺炎(痰熱壅肺證)患者炎癥反應、改善組織灌注、減少痰量、降低痰粘稠度,改善氧合和病情方面有積極作用,早應用可能會對患者預后產生影響。第四部分：實驗研究清化方治療重癥肺炎的炎癥機制探索目的：觀察重癥肺炎大鼠肺組織細菌學、血清和肺組織炎癥因子、肺組織TLR4/MyD88/NF-κ B通路基因和MicroRNA146a, MicroRNA155的變化,從炎癥方面探索清化方治療重癥肺炎的可能作用機制。方法：健康SPF級雄性SD大鼠83只,隨機分為對照組、模型組、低劑量中藥組、中劑量中藥組、高劑量中藥組、西藥組。對照組8只,其余各組每組15只。以ESBLs肺炎克雷伯桿菌氣管注入方法制造重癥肺炎大鼠模型。造模術后24小時開始給藥,各中藥組三種不同濃度清化方灌胃,對照組、模型組、西藥組等量蒸餾水灌胃,西藥組泰能(亞胺培南西司他丁鈉)腹腔注射,其余各組等量生理鹽水腹腔注射,給藥容積均為10m1/kg/d,日二次給藥,連續(xù)治療3天。觀察治療3天后(術后96h)大鼠存活率、行為學、體溫、血常規(guī)、肺組織細菌學及血清和肺組織炎癥因子(IL-1 β, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α)、肺組織TLR4/MyD88/NF-κ B通路基因和MicroRNA146a, MicroRNA155的表達。結果：(1)低劑量中藥組、中劑量中藥組、西藥組存活大鼠多于模型組,高劑量中藥組存活大鼠少于模型組,但無統(tǒng)計學差異。(2)造模術后96h,模型組、各治療組肺組織菌落計數(shù)明顯高于對照組,治療組中西藥組肺組織菌落計數(shù)最低,但各治療組與模型組比較均無統(tǒng)計學差異。(3)低劑量中藥組、中劑量中藥組、西藥組血清IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10濃度明顯低于模型組。各治療組血清TNF-α略低于模型組,無統(tǒng)計學差異。低劑量中藥組、中劑量中藥組、西藥組肺組織IL-1 β、IL-10濃度明顯低于模型組,中劑量中藥組肺組織IL-6濃度明顯低于模型組,各治療組肺組織IL-8、TNF-α濃度與模型組比較無統(tǒng)計學差異。(4)與模型組比較,低劑量中藥組、中劑量中藥組、高劑量中藥組、西藥組肺組織TLR4基因表達均有明顯減低(3.70±1.42×10-3vs 0.74±0.37×10-3、0.92±0.96× 10-3、0.45±0.14×10-3、1.47±0.74× 10-3,p=0.000、0.001、0.038、0.045)。低劑量中藥組、中劑量中藥組、西藥組與模型組比較,肺組織IRAKI基因表達有明顯減低(4.49±2.5310-8、5.44±5.03×10-8、2.24±2.29× 10-8 vs 21.73±8.99 × 10-8,p=0.028、0.001、0.021)。與模型組比較,各治療組肺組織TRAF6基因表達均有所減低,但無統(tǒng)計學差異。中劑量中藥組、西藥組肺組織MyD88基因表達明顯低于模型組(3.85±1.36×10-5、10.32±3.04× 10-5 vs 35.65±25.80×10-5,p=0.001、0.000)。與模型組比較,各治療組肺組織NF-κB基因表達均有所降低,但無統(tǒng)計學差異。(5)與模型組比較,低劑量中藥組、中劑量中藥組、西藥組肺組織MicroRNA 146a、MicroRNA155表達均升高,有統(tǒng)計學差異。結論：清化方可影響重癥肺炎大鼠病情,上調MicroRNA146a、 MicroRNA155的表達,下調TLR4/MyD88/NF-κ B通路相關基因的表達,減少血清和肺組織炎癥因子IL-1β、IL-6、IL-10的釋放,抑制炎癥反應,可能是清化方治療重癥肺炎的作用機制之一。
【關鍵詞】：重癥肺炎 炎癥因子 中藥 MicroRNA
【學位授予單位】：中國中醫(yī)科學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R563.1
【目錄】：

• 中文摘要6-10
• ABSTRACT10-16
• 英文縮略詞16-18
• 前言18-19
• 第一部分 文獻綜述19-30
• 綜述一 重癥社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療研究進展19-23
• 1 診斷19-21
• 2 治療21-23
• 綜述二 中醫(yī)治療重癥肺炎研究進展23-30
• 1 單味中藥23
• 2 中成藥制劑23-25
• 3 經典方化裁25-26
• 4 經驗方26
• 5 辨證分型分期治療26-27
• 6 其他方法27-30
• 第二部分 理論探討及經驗總結30-46
• 1 中醫(yī)對重癥肺炎的認識30-32
• 2 薛伯壽教授“調暢氣機”學術思想及其對重癥肺炎治療的指導價值32-34
• 3 薛伯壽教授病案舉例34-41
• 4 重癥肺炎經驗方(清化方)的來源41-44
• 5 重癥肺炎經驗方(清化方)之方義分析44-46
• 第三部分 臨床研究 清化方對重癥肺炎(痰熱壅肺證)患者病情相關指標的影響46-67
• 1 研究對象46-48
• 2 研究方法48-49
• 3 結果49-63
• 4 討論63-66
• 5 結論66-67
• 第四部分 實驗研究 清化方治療重癥肺炎的炎癥機制探索67-93
• 1 材料67-70
• 2 方法70-72
• 3 結果72-85
• 4 討論85-92
• 5 結論92-93
• 結語93-94
• 參考文獻94-115
• 論文創(chuàng)新點115-116
• 附錄116-120
• 致謝120-121
• 個人簡歷121-122
• 附件122-125

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本文編號：575975