【摘要】： 2003年嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome, SARS)的流行曾帶來世界范圍內(nèi)的災(zāi)難,其傳染性之強(qiáng)、傳播速度之快、流行范圍之廣、影響之大遠(yuǎn)超出人們的想象。SARS過后,遺留下的未解之謎還很多,在SARS流行病學(xué)方面仍存在眾多熱點(diǎn)問題值得探討。 醫(yī)務(wù)人員(healthcare workers, HCW)是SARS感染的高危人群,其感染的危險(xiǎn)/保護(hù)因素研究較多而結(jié)果并不一致。我們采用病例對(duì)照研究的方法,選取來自同一醫(yī)院感染SARS的HCW病例51名,與SARS患者密切接觸的HCW對(duì)照426名,利用標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查問卷,對(duì)其在診療SARS患者時(shí)的危險(xiǎn)因素及采取的防護(hù)措施進(jìn)行了全面系統(tǒng)的回顧性調(diào)查。多因素logistic回歸分析表明胸外心臟按壓操作(調(diào)整OR=4.52,95%CI=1.08 18.81)和接觸患者呼吸道分泌物(調(diào)整OR=3.27,95% CI=1.41 7.57)是HCW感染SARS的主要危險(xiǎn)因素。戴12層棉紗口罩、16層棉紗口罩、多層防護(hù)口罩、預(yù)防服藥、鼻腔清洗和防護(hù)知識(shí)培訓(xùn)6個(gè)因素是SARS發(fā)生的保護(hù)因素。 近期研究表明SARS發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后等與宿主遺傳因素有關(guān)。本研究選取抗病毒過程中發(fā)揮重要作用的基因白介素12受體β1(interleukin-12 receptorβ1, IL12Rβ1)作為候選易感基因,運(yùn)用病例對(duì)照研究設(shè)計(jì),采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-限制性片段多態(tài)性(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism, PCR-RFLP)的方法,探討IL12Rβ1基因多個(gè)SNP位點(diǎn)多態(tài)性與SARS的易感性關(guān)系。研究結(jié)果表明+705A/G、+1158T/C、+1196G/C位點(diǎn)的等位基因以及基因型在病例組和對(duì)照組中的分布頻率沒有顯著性差異。+1664C/T(CT)和(TT)基因型在病例組中的分布顯著高于對(duì)照組(P0.05),ORs(95%CI)分別為2.09(1.90 7.16)和2.34(1.79 13.37)。單體型分析發(fā)現(xiàn),+705A/G、+1158T/C以及+1196G/C三個(gè)位點(diǎn)存在強(qiáng)烈的連鎖不平衡(D’=0.90 0.98),+1664C/T與其它三個(gè)位點(diǎn)之間存在中等程度的連鎖不平衡,ATGC和GCCT單體型是最普遍的單體型,GCCT單體型在病例組中的分布頻率顯著高于對(duì)照組,ORs(95%CI)為2.31(1.72 8.47)。提示IL-12Rβ1基因多態(tài)性與中國(guó)漢族人群SARS發(fā)病存在關(guān)聯(lián),但與疾病的嚴(yán)重程度無顯著性關(guān)聯(lián)。 SARS感染后機(jī)體體液免疫狀況,包括抗體水平及抗體持續(xù)時(shí)間是預(yù)防再次發(fā)生疾病流行的關(guān)健因素之一,然而對(duì)于抗體動(dòng)態(tài)變化規(guī)律的持續(xù)時(shí)間和影響因素目前未有定論。本研究選取44例臨床確診并且血清抗體陽(yáng)性的SARS患者進(jìn)行了4年的追蹤隨訪,用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)方法檢測(cè)血清SARS-CoV特異性IgG抗體動(dòng)態(tài)變化規(guī)律,同時(shí)收集流行病學(xué)和臨床信息等相關(guān)資料,估計(jì)可能影響抗體水平變化的因素。結(jié)果表明,發(fā)病后第12、27、40、50個(gè)月IgG抗體陽(yáng)性率分別為85%、80%、62%、32%;IgG抗體滴度的GMTs分別為1:31、1:27、1:13、1:6。生存分析顯示不同激素用量、疾病嚴(yán)重程度和抗體轉(zhuǎn)陰時(shí)間之間有顯著性關(guān)聯(lián)(P=0.033和P=0.024),激素用量越大,抗體水平下降越明顯。從上述結(jié)果我們認(rèn)為,4年后抗體滴度降低到保護(hù)性水平以下,保護(hù)性免疫只能持續(xù)有限時(shí)間。激素使用、疾病嚴(yán)重程度是影響抗體水平變化的重要因素。 雖然SARS病人的保護(hù)性免疫只能持續(xù)有限時(shí)間,但保護(hù)性抗體消失后,患者體內(nèi)是否存在記憶性淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答反應(yīng)是決定機(jī)體再次接觸SARS-CoV后是否患病的關(guān)鍵。本研究進(jìn)行了SARS康復(fù)期患者SARS-CoV特異性T、B細(xì)胞淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答反應(yīng)。結(jié)果顯示SARS康復(fù)期患者在發(fā)病6年后,不僅血清IgG抗體消失,而且體內(nèi)SARS-CoV特異性記憶性B細(xì)胞水平也已不能檢出,提示自然感染SARS-CoV后體液免疫反應(yīng)及免疫記憶的持續(xù)時(shí)間有限。體內(nèi)記憶性T細(xì)胞免疫應(yīng)答能夠維持一定水平,產(chǎn)生的淋巴細(xì)胞斑點(diǎn)數(shù)顯著高于密切接觸者和正常健康人群,其對(duì)于再次暴發(fā)的SARS流行能否提供免疫保護(hù)作用的問題仍然需要進(jìn)一步探索。 本研究結(jié)合現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè),綜合應(yīng)用描述流行病學(xué)、分析性流行病學(xué)等方法,闡明了SARS感染的環(huán)境危險(xiǎn)因素及宿主遺傳易感因素在SARS發(fā)病過程中的作用;通過對(duì)SARS隊(duì)列進(jìn)行6年的隨訪觀察,闡明了人群免疫水平動(dòng)態(tài)變化規(guī)律及其影響因素,通過ELISPOT試驗(yàn)方法,首次提出保護(hù)性抗體消失后,SARS康復(fù)期患者記憶性B淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)不會(huì)長(zhǎng)期存在,而記憶性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答可在體內(nèi)長(zhǎng)期維持免疫記憶。本研究結(jié)果不僅為預(yù)防可能再次暴發(fā)的SARS提供防控措施和臨床治療的科學(xué)依據(jù);同時(shí)也可為SARS疫苗開發(fā)、新藥研制提供可以借鑒的新思路。
【圖文】：

因+A705G位點(diǎn)：M: DL2000; 1, 4, 5, 8AA基因型。因+T1158C位點(diǎn)：M: DL2000; 1: CC 。因+C1164T位點(diǎn)：M: DL2000; 1,2,3 TT基因型。因+G1196C位點(diǎn)：M: DL2000; 1: GC。ping of IL-12R 1+A705G，+T1158C，，ism. 平衡檢驗(yàn)

.1 ELISPOT檢測(cè)SARS-CoV S多肽特異性IFN-γ+細(xì)胞免疫re 4.1 SARS-CoV S-peptide-specific IFN-γproduction by PBlated PBMCs were stimulated with SARS-CoV S peptides, anresponse was measured by ELISPOT assay.050100150200250P <0.0001FIN-γ+FSC/x1205BMPCs
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2009
【分類號(hào)】：R511.9

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本文編號(hào)：2630642