【摘要】：研究背景 急性肺損傷(acute lung injury,ALI )急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distresssyndrome，ARDS )是在嚴重感染、休克、創(chuàng)傷及燒傷等非心源性疾病過程中,肺毛細血管內(nèi)皮細胞和肺泡上皮細胞受到損傷引起彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫,進而形成的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭。肺容積減少、肺順應(yīng)性降低和嚴重的通氣血流比例失調(diào)是急性呼吸窘迫綜合征重要的病理生理特征。ARDS臨床死亡率較高,是臨床上危重急癥之一。 在ARDS救治方面,保護性肺通氣策略,(Lung Protective Ventilating Strategy LPVS)普遍受到臨床醫(yī)生及學(xué)者的肯定。盡管應(yīng)用LPVS被證明能降低ARDS患者的病死率,但ARDS病死率仍高達40%～50%。在ARDS的發(fā)病進程中低氧性肺血管收縮(hypoxic pulmonary vasoconstriction，HPV)扮演了重要的角色。低氧血癥是ARDS的最主要特性,而氧分壓的急劇降低將引起肺血管的收縮。這在肺局部缺氧時是一種調(diào)節(jié)保護機制,使肺的灌注與通氣相匹配,但在全身低氧時,持續(xù)的肺血管收縮則進一步引起肺動脈高壓、肺間質(zhì)水腫、肺血管重構(gòu)乃至肺源性心衰,嚴重阻礙了ARDS患者的恢復(fù)。如果提高血氧含量,就有可能阻斷HPV從而逆轉(zhuǎn)ARDS患者肺部情況的持續(xù)惡化,因而維持機體良好的氧供成為治療ARDS的研究策略之一。血管擴張藥,特別是對肺血管有高度選擇性的血管活性藥成為提高動脈氧分壓(arterial partialpressure of oxygen，PaO_2)的選擇之一。 使用血管擴張劑是糾正肺血管收縮的主要手段,目前臨床上大部分擴血管藥物在擴張靜脈的同時也擴張動脈,容易引起機體低血壓,對心臟功能也有影響。另外,此類血管擴張劑常有抑制低氧區(qū)域肺血管收縮的作用,從而加重了肺動靜脈的分流,使通氣血流比例失調(diào)進一步惡化,不利于ARDS患者的恢復(fù),無法在臨床上大量應(yīng)用。吸入性一氧化氮(nitric oxide，NO)具有一定的肺血管選擇性,但其對患者整體生存率的提高仍未得到證實,而其潛在的毒性、高昂的價格及復(fù)雜的存儲設(shè)備則進一步限制了它的研究和應(yīng)用。 西地那非俗稱萬艾可、偉哥,是一種高度選擇性磷酸二酯酶-5抑制劑,可通過抑制血管平滑肌內(nèi)血管舒張信使鳥苷酸環(huán)化酶(guanylate cyclase,cGMP)向三磷酸鳥苷(guanosine triphosphate,GTP)的轉(zhuǎn)換,使局部cGMP水平增高,達到松弛血管平滑肌、擴張血管的作用。有研究表明,西地那非對于肺血管的擴張作用具有高度選擇性,其對非通氣區(qū)域的血管幾乎無作用,可更好的匹配通氣血流比。 目的 一、通過實驗制作良好而穩(wěn)定的ARDS兔模型,為西地那非的藥效研究提供實驗?zāi)Ｐ汀?二、研究西地那非對于ARDS兔呼吸功能的療效,判斷該藥物是否對呼吸功能的改善有實際效果,為該藥物是否用于ARDS治療提供實驗依據(jù)。 方法 1.ARDS模型的建立 新西蘭大白兔隨機分為油酸處理組(10只)和生理鹽水對照組(10只),油酸組予以油酸(0.16ml/kg)緩慢靜脈注射,對照組予以生理鹽水(0.16ml/kg)緩慢靜脈注射,然后行多個時間點的動脈氧分壓(arterial partial pressure of oxygen,PaO_2)、動脈二氧化碳分壓(arterial carbon dioxide partial pressure,PaCO_2)、肺泡動脈氧分壓差(alveolar arterial oxygen difference,A-aDO2)、收縮壓、舒張壓、中心靜脈壓檢測、肺系數(shù)的計算、肺組織中腫瘤壞死因子-a(tumor necrosis factor a，TNF-a)測定及病理HE染色檢查。 二.西地那非治療ARDS的研究 新西蘭大白兔按照隨機性原則分為西地那非治療組(12只)和生理鹽水對照組(12只)。建立ARDS兔模型后,定義該時間點為0h,西地那非治療組予以西地那非(100mg西地那非溶于5ml生理鹽水)胃管注入,對照組予以生理鹽水(5ml)胃管注入,分別檢測0.5h、1h、2h、3h、4h的PaO_2、PaCO_2、A-aDO_2收縮壓、舒張壓、中心靜脈壓及肺組織中TNF-a水平,并對肺組織行肺系數(shù)計算和病理HE染色檢查。 結(jié)果 1.靜脈緩慢注射油酸1小時后,PaO_2均60mmHg,氧合指數(shù)(oxygenation index,PaO_2/FiO_2)均300mmHg,制成ARDS兔模型。 2.西地那非治療后,ARDS兔各個時間點的PaO_2、PaCO_2、A-aDO_2與對照組相比,有統(tǒng)計學(xué)差異(各組P均0.05),西地那非治療組PaO_2較對照組升高,PaCO_2和A-aDO_2較對照組降低。 3.ARDS兔在西地那非治療后,收縮壓、舒張壓均有所下降,與對照組相比無統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05),中心靜脈壓有所升高,與對照組相比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。 4.在西地那非治療后,肺組織炎細胞浸潤減少,肺水腫較對照組輕,肺系數(shù)降低(P0.05),TNF-a水平較對照組降低(P0.05)。 結(jié)論 1.通過靜脈緩慢注射油酸能成功建立ARDS兔模型。 2.西地那非能夠改善ARDS兔的呼吸功能,使ARDS兔的PaO_2升高、PaCO_2降低、A-aDO_2減小,對動脈血壓及中心靜脈壓影響不明顯。 3.西地那非能使肺內(nèi)TNF-a水平降低,減少炎癥細胞浸潤,減輕肺水腫,降低肺系數(shù),減輕炎癥反應(yīng)。 4.西地那非有助于ARDS患者的治療研究。
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號】：R563.8

【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 孫芳;陳美云;;急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征藥物治療進展[J];國際呼吸雜志;2006年11期

2 萬小健;江來;朱科明;鄧小明;;肺保護性通氣對急性肺損傷患者的影響[J];中國呼吸與危重監(jiān)護雜志;2006年04期

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本文編號：2606160