發(fā)布時(shí)間：2020-02-10 11:34

【摘要】：目的建立CRTH2拮抗劑的3D-QSAR模型。方法采用比較力場(chǎng)分析(CoMFA)法和比較分子相似性指數(shù)分析(CoMSIA)法對(duì)103個(gè)炔基苯氧乙酸類CRTH2拮抗劑進(jìn)行三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)研究,建立了具有良好預(yù)測(cè)能力的模型。結(jié)果 CoMFA法所建模型的交互驗(yàn)證系數(shù)q2為0.763,線性回歸系數(shù)r2為0.931,最佳主成分?jǐn)?shù)是6。CoMSIA法采用立體場(chǎng)、靜電場(chǎng)、疏水場(chǎng)、氫鍵供體場(chǎng)所建模型性能最佳,其中q2和r2分別為0.644、0.904;最佳主成分?jǐn)?shù)是6。結(jié)論 3D-QSAR模型及力場(chǎng)貢獻(xiàn)值分析揭示了分子結(jié)構(gòu)和結(jié)合常數(shù)間的關(guān)系,為今后的炔基苯氧乙酸類化合物的設(shè)計(jì)改造提供了更直接可行的線索。
【圖文】：

37.1437.0607.232014AFHCH2OCH3H7.6587.6327.629015*BCH3H--7.8248.2868.070機(jī)分成訓(xùn)練集（n=72）和測(cè)試集（n=31，測(cè)試集用*標(biāo)注）。酶結(jié)合常數(shù)Ki轉(zhuǎn)化為pKi(-logKi)。所有分子結(jié)構(gòu)用SybylX1.3搭建，并運(yùn)用Sybyl軟件中相應(yīng)模塊以Tripos力場(chǎng)，Gasteiger-Huckel電荷，最大迭代10000次，能量收斂條件為能級(jí)差0.005kcal/mol，其余條件采用缺省值，進(jìn)行能量最小化。分子疊合是QSAR模型構(gòu)建中至關(guān)重要的一步。本實(shí)驗(yàn)采用基于骨架的疊合，以活性最高的化合物100作為疊合模板分子。公共疊合骨架（加粗部分）如圖1所示。1.23D-QSAR研究Sybyl軟件COMFA計(jì)算中，以柵格大小為2沘，用帶一個(gè)電荷的氫原子或是SP3雜化的碳原子作為探針原子分別計(jì)算分子周圍靜電能和立體能。采用偏最小二乘(PartialLeastSquare，PLS)方法建立力場(chǎng)和活性模型，用留一法(LeaveOneOut，，LOO)量化預(yù)測(cè)能力，交互驗(yàn)證模型得到最佳主成分?jǐn)?shù)(ONC)和交互驗(yàn)證系數(shù)(q2)，非交叉驗(yàn)證得到相關(guān)系數(shù)（r2），標(biāo)準(zhǔn)偏差(SEE)和F值（F檢驗(yàn)值）。而COMSIA較COMFA而言多了疏水性場(chǎng)(H)，氫鍵受體場(chǎng)(A)，氫鍵供體場(chǎng)(D)，并且用更多元的探針原子來(lái)進(jìn)行檢測(cè)。2結(jié)果與討論2.13D-QSAR模型及三維等勢(shì)圖用于建模的炔基苯氧乙酸類CRTH2拮抗劑分子基本骨架見圖2，具體活性數(shù)據(jù)見表1，所有化合物疊合效果圖如圖3所示。CoMFA和CoMSIA的建模結(jié)果如表2所示，CoMFA的交互驗(yàn)證系數(shù)q2為0.763，線性回歸系數(shù)r2為0.915，最佳主成分?jǐn)?shù)是6，SEE為0.195。靜電場(chǎng)和立體場(chǎng)對(duì)模型的貢獻(xiàn)值分別為41.2%，58.8%。CoMSIA模型中的q2為0.644，r2為0.904，最佳主成分?jǐn)?shù)是6，SEE為0.229，CoMSIA模型中最好的模型是由立體場(chǎng)（S），靜電場(chǎng)（E），疏水場(chǎng)（H），氫鍵供體場(chǎng)?

! ），氫鍵供體場(chǎng)（A）來(lái)建立，這幾種力場(chǎng)的貢獻(xiàn)值分別為15.7%，36.0%，17.9%，30.4%。2.2模型驗(yàn)證根據(jù)上述模型對(duì)測(cè)試集分子進(jìn)行預(yù)測(cè)，預(yù)測(cè)值以及預(yù)測(cè)值與真實(shí)值的差值見表1。圖4以此繪制預(yù)測(cè)值和真實(shí)值進(jìn)行回歸分析，測(cè)試集分子均位于或接近趨勢(shì)線。表1炔基苯氧乙酸類化合物結(jié)構(gòu),CRTH2活性實(shí)驗(yàn)值（pKi）和預(yù)測(cè)值Tab1Structure,experimentalactivity(pKi)andpredictedactivitiesforCRTH2ofalkynylaceticacidantagonists圖1炔基苯氧乙酸類衍生物疊合骨架Fig1Commonstructureofalkynylphenoxyaceticacidderivatives圖27種化合物骨架Fig27backboneofcompounds·540·

【參考文獻(xiàn)】

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