本文關鍵詞：非中性粒細胞缺乏患者中侵襲性肺曲霉病的臨床分析：單中心10年的回顧性隊列研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景及目的 侵襲性肺曲霉菌病一般認為容易發(fā)生在免疫低下或缺陷的機體宿主中,比如：粒細胞缺乏,實質性器官移植,長時間大劑量應用糖皮質激素、白血病、應用細胞毒性藥物、HIV/AIDS進展、CGD的病人。近年來隨著骨髓造血干細胞移植技術、實體器官移植技術進步、艾滋病病人的增多和惡性腫瘤化療的加強,侵襲性肺曲霉菌病感染率大幅度上升,曲霉菌感染已經成為院內最常見的真菌感染之一。 侵襲性肺曲霉菌病的一種高病死率的疾病,其治療時間長,花費費用高,給社會、家庭、個人造成嚴重的疾病負擔。侵襲性肺曲霉菌病一直是國內外的一個研究熱點。然而,盡管在國內外有關侵襲性肺曲霉菌病的研究有不少的報道,其研究多集中在免疫缺陷、免疫抑制的群體中。在非免疫抑制和非中性粒細胞缺乏群體,甚至無任何慢性基礎疾病和危險因素的人群中,也不乏侵襲性曲霉菌患者,并成為其一個重要的死亡原因。然而,國內外對非免疫抑制和非中性粒細胞缺乏群體中的侵襲性肺曲霉菌病的臨床研究資料比較少,大多都為一些零星的病例報告。非中性粒細胞缺乏患者群體,特別是沒有基礎疾病的病人中出現(xiàn)的侵襲性曲霉菌病的流行病學特征、臨床特征、影像學特點、治療效果、預后和決定預后的因素,與發(fā)生在粒細胞缺乏群體的侵襲性曲霉菌病有很大的差別。但目前對此未有很清楚的認識。弄清楚非粒細胞缺乏患者,特別是無基礎疾病的人群的流行病學特點、臨床特征、預后影響因素,能減少此類人群的誤診率,爭取治療時間,減少病死率,正確判斷預后都有重要的意義。 基于以上目的,本課題回顧分析南方醫(yī)科大學附屬南方醫(yī)院10年全院的非粒細胞缺乏病人侵襲性曲霉菌病的資料,并從以下3方面進行研究：一、回顧分析我院非粒細胞缺乏患者中侵襲性肺曲霉菌流行病學、臨床特征、影像學內鏡下特點,對比分析發(fā)生在有基礎病與無基礎病組侵襲性肺曲霉菌病在流行病學、臨床特征、影像學等差異。二、探討分析影響非粒細胞缺乏患者中侵襲性肺曲霉菌病預后的危險因素并初步建立預后預測模型。三、探討分析應用伏立康唑導致精神障礙的危險因素。 對象與方法 回顧分析自2000年1月1日至2010年9月1日期間在南方醫(yī)科大學附屬南方醫(yī)院住院,初次診斷為IPA的非粒細胞缺乏病人52例,收集分析其病歷資料,并進行信件及電話隨訪。同時收集2007年1月至2012年2月南方醫(yī)院呼吸科應用伏立康唑出現(xiàn)精神障礙病人24例及同期使用伏立康唑但未引起精神障礙96例病人的臨床資料,建立數(shù)據(jù)庫。 1、回顧性分析我院10年間非粒細胞缺乏患者中侵襲性肺曲霉菌病的流行病學、臨床特征、影像學內鏡下特點,對比分析有基礎疾病組與無基礎疾病組IPA在流行病學、臨床特征、影像學等上的差異。 2、采用回顧性隊列研究方法,引進COX風險比例函數(shù)模型,對52例非粒細胞缺乏患者中的侵襲性肺曲霉菌病的預后影響因素進行分析并建立預后預測模型。 3、采用病例對照研究方法,對應用伏立康唑導致精神障礙的危險因素進行分析。 4、采用統(tǒng)計軟件SPSS13.0進行統(tǒng)計匯總分析。計量資料作正態(tài)性檢驗,如樣本符合正態(tài)分布以均數(shù)±標準差(x±SD)表示,組間比較用t檢驗；如樣本不符合正態(tài)分布則以中位數(shù)(四分位數(shù)間距),即M(QR)表示,組間比較用wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料用例數(shù)(%)表示,組間比較采用x2檢驗或Fisher確切概率法。應用Kaplan-Meier法評估的生存率及中位生存時間。組間生存的比較應用Log-rank檢驗。對有可能影響預后的因素進行單因素分析(Log-rank檢驗),繼而對單因素分析有統(tǒng)計意義的因素納入多因素COX風險比例模型進行多因素分析。危險因素分析研究中多因素分析采用非條件Logistic回歸模型分析。P0.05為差異有統(tǒng)計學意義。 結果 1、10年來我院共有合符納入標準的非粒細胞缺乏IPA病例52例,其中33例病人(63.5%)是確診病例,19例(36.5%)為臨床診斷病例。基礎疾病分布情況：慢性氣道炎癥性疾病(n=22,42.3%),主要包括COPD,是主要的基礎疾病。17例病人(32.7%)合并有一個以上的器官衰竭。慢性心血管疾病病人有8例(15.4%),肺結核病人7例(13.5%),慢性肝病病人7例(13.5%),白血病、肺癌患者各有4例(7.7%),2例(3.8%)病人為實質器官移植病人。共有10例病人(19.2%)無任何基礎疾病。 2、非粒細胞缺乏病人IPA發(fā)病的流行病學特征。時間分布：非粒細胞缺乏病人IPA發(fā)病沒有季節(jié)性差異(χ2=6.359,p=0.095)。非粒細胞缺乏病人IPA在各月份的發(fā)病無明顯差異(χ2=13.816,p=0.214)。年齡和性別的分布：52例IPA中大于60歲32例(61.5%),小于60歲20例(38.5%),最小歲數(shù)17歲,最大為90歲,平均歲數(shù)為53.4±17.8歲。性別方面,男性有34例,女性18例,男女性別比為1.89：1。職業(yè)分布：52例IPA患者中,農民15例(28.8%),服務業(yè)從業(yè)者12例(23.1%),辦公室從業(yè)者8例(15.4%),工廠工人7例(13.5%),家庭主婦6例(11.5%),學生3例(5.8%)。地點分布：52例IPA患者中,院內感染27例(51.9%),院外感染25例(48.1%)。院外感染25病例中,來自城鎮(zhèn)15例病人(60.0%),來自農村10例(40.0%)。有基礎病組和無基礎病組的IPA發(fā)病年齡、性別、職業(yè)、體重無統(tǒng)計學差異。在IPA發(fā)病季節(jié)分布上,有基礎病組發(fā)病有季節(jié)性差異(P=0.026),以春季發(fā)病率最高,夏季發(fā)病率低,無基礎病組IPA發(fā)病無季節(jié)性差異(P=0.622)。 3、非粒細胞缺乏病人IPA的臨床特征。所有病人至少有以下一項癥狀：咳嗽(n=44,84.6%),發(fā)熱(n=23,44.2%),咯血(n=12,23.1%),呼吸困難(n=21,40.4%),胸悶(n=8,15.4%),體重減輕(n=8,15.4%)胸痛(n=2,3.8%)。聽診體征：19例病人(36.5%)聽診僅有濕Up音。5例病人(9.6%)聽診僅有哮鳴音,干濕Up音都有的病例有9例(17.3%),既無濕性Up音又無干性Up音的病例有19例(36.5%)。有基礎病組與無基礎病組的IPA的臨床癥狀相近,無統(tǒng)計學差異且缺乏特異性,但有基礎病組出現(xiàn)發(fā)熱(38.0℃)的機率比無基礎病更高(P=0.015)。無基礎疾病組較有基礎病組更少體征,聽診較后者更缺少濕Up音(P=0.021)并偏向于無Up音(P=0.005)。 4、影像學特征。僅有36例病人有胸部CT報告。最多見的CT影像征像為浸潤影,見于19例病人中(52.8%),次之為結節(jié)影,見于12例病人中(33.3%),節(jié)段實變影見于7例病人中(19.4%),胸腔積液見于5例病人中(13.9%)空洞影見于4例病人(11.1%)。僅有3例病人(8.3%)出現(xiàn)空氣半月征,而所有病例中均未見有暈輪征(halo征)CT征像。非粒細胞缺乏病人的IPA累及各肺葉的頻率并無統(tǒng)計學差異(χ2=2.156,p=0.707)。有46例病人有胸片報告。胸片結果顯示非粒細胞缺乏病人的IPA胸片征像主要是以非特異性斑片狀陰影(n=31,67.4%)為主。次之,結節(jié)影可見于11例病人(23.9%),實變影、空洞影各見于5例病人中(10.9%),46例病人胸片均未見到空氣新月征和暈輪征等典型的影像學征像。有基礎病組與無基礎病組IPA在累及各肺葉的頻率無統(tǒng)計學差異。兩組分別在影像學(胸部CT、胸片)上表現(xiàn)均無統(tǒng)計學差異。 5、纖維支氣管鏡下特點。僅有24例病人有纖維支氣管鏡檢查報告。典型的內鏡下表現(xiàn),比如潰瘍、結節(jié)、假膜、斑點或焦痂并不多見。然而,內鏡下的氣道分泌物有很大差異(χ2=11.111,p=0.011),其中,干酪樣分泌物或壞死見于10例病人中(41.7%),透明清亮分泌物見于9例病人中(37.5%),膿性分泌物見于3例病人中(11.5%),血性分泌物見2例病人(8.3%)有基礎病組與無基礎病組IPA在纖維支氣管鏡鏡下表現(xiàn)上無統(tǒng)計學差異。 6、實驗室檢查特點。52例病人外周血中性粒細胞計數(shù)平均值7.51±6.27X109/t(范圍,0.74—22.4X109/I)。52例血清乳酸脫氫酶平均值228.3±152U/L(范圍,56—745U/L)。只有14例病人行血清β-D-葡聚糖水平檢測,其平均值17.8±156.5pg/L(范圍,5—522.8pg/L)。有基礎病組與無基礎病組IPA在合并細菌或其他真菌感染的概率上無顯著差異。有統(tǒng)計學差異的為外周血血小板計數(shù)(P=0.001),血清脫氫乳酸酶水平(P=0.000)及血清白蛋白水平(P=0.044)。17例細菌培養(yǎng)結果(包括念珠菌)陽性(32.7%),其中,培養(yǎng)出金黃色葡萄球菌的病例4例(7.7%),大腸桿菌4例(7.7%),鏈球菌3例(5.8%),銅綠假單胞菌3例(5.8%),表皮葡萄球菌2例(3.8%),嗜麥芽假單胞菌2例(3.8%),白色念珠菌2例(3.8%),鮑曼不動桿菌2例(3.8%),糞腸球菌1例(1.9%),其他1例(1.9%)。11例病人僅培養(yǎng)出1種細菌,6例病人培養(yǎng)出2種細菌。 7、至隨訪結束時,52例非粒細胞缺乏病人中共有19人死亡,其全因死亡率為38.1%,總生存率為61.9%。其中第1個月內死亡11人,死亡率21.2%,累計生存率78.8%,第3個月累計生存率74.9%,第6個月累計生存率70.8%,第7個月累計生存率68.8%。共有3個人失訪,分別在診斷后的第1個月、5個月、第6個月失訪,總失訪率5.77%�；A疾病組與無基礎疾病的IPA的生存率并無統(tǒng)計學差異(P=0.056),非粒細胞缺乏病人中有基礎疾病組IPA的生存率為55.1%(死亡率44.9%),無基礎疾病組生存率為90%(死亡率10%)。非粒細胞缺乏病人中IPA的歸因死亡率為22.3%(10%除以44.9%)。 8、單因素分析發(fā)現(xiàn)：年齡(P=0.001)、器官功能衰竭(P=0.000)、器官移植(P=0.020),慢性肝病(P=0.017)、慢性心血管疾病(P=0.022)、入院前應用廣譜抗生素(P=0.031)、入住ICU(P=0.000)、糖皮質激素治療(P=0.000)、機械通氣(P=0.000)、淋巴細胞計數(shù)(P=0.040)、單核細胞計數(shù)(P=0.024)、血小板計數(shù)(P=0.005)、血清ALT水平(P=0.032)、血清肌酐水平(P=0.000)、血清白蛋白水平(P=0.000)、血清LDH水平(P=0.000)、手術治療(P-0.002)等17個因素與預后相關。但經多因素COX分析發(fā)現(xiàn)：只有器官衰竭(HR：8.739,.95%CI：3.770-20.255；P=0.000)和血清高乳酸脫氫酶水平(HR：1.004.95%CI：1.001-1.007；P=0.004)是影響預后的獨立危險因素。 9、預后公式：PI=0.004*LDH+2.168*器官衰竭。當PI取最佳截斷值為2.768時,第1、3、6個月內死亡預測的敏感度分別100%、100%、100%,特異度87.8%、92.3%、94.7%、陽性預測值68.8%、81.3%、87.5%,陰性預測值100%、100%、100%、準確度90.3%、94.2%、96.2%,Kappa值0.753、0.856、0.906。 10、伏立康唑導致的精神障礙的患者中,臨床表現(xiàn)以意識障礙(譫妄狀態(tài))的發(fā)生率較高(50.0%),次之為感知覺障礙(幻視、幻聽)占25.0%。發(fā)生于用藥后3+2天,停藥2±1天癥狀消失。單因素分析表明：年齡、用藥階段、每日單位體重維持劑量、應用質子泵抑制劑、血清ALT水平與出現(xiàn)精神障礙有關,但經多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)只有年齡(OR=I.136；95%CI=1.044～1.238；P=0.003)及每日單位體重維持劑量(OR=I.546；95%CI=1.062～2.251；P=0.023)為發(fā)生精神障礙的獨立危險因素。經多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)只有年齡(OR=I.136；95%CI=1.044～1.238；P=0.003)及每日單位體重維持劑量(OR=I.546；95%CI=1.062～2.251；P=0.023)是應用伏立康唑患者發(fā)生精神障礙的獨立危險因素。 結論 1、非粒細胞缺乏病人中IPA的臨床特征、影像學特點、內鏡下表現(xiàn)缺乏特異性性,無基礎疾病組更甚。 2、非粒細胞缺乏病人中IPA的無好發(fā)肺葉,典型的影像學如暈輪征、新月征極其少見。 3、非粒細胞缺乏病人中IPA的發(fā)病無季節(jié)性。但亞組比較發(fā)現(xiàn)有基礎疾病組發(fā)病存在著季節(jié)性,而無基礎疾病組無季節(jié)性。 4、非粒細胞缺乏病人中IPA的全因死亡率38.1%,曲霉菌感染本身的歸因死亡率為22.3%。 5、器官衰竭和血清高脫氫乳酸酶水平是提示非粒細胞缺乏IPA病人預后不良的兩個獨立危險因素。 6、預后公式：PI=0.004*LDH+2.168*器官衰竭。當PI取最佳截斷值為2.768時,對第1、3、6個月內死亡預測的有較佳的敏感性、特異性、信度和效度。PI指數(shù)模型是一個較好的預后判斷工具。 7、在應用伏立康唑的患者中,年齡及每日單位體重維持劑量是導致精神障礙的獨立危險因素。
【關鍵詞】：侵襲性肺曲霉菌病 非粒細胞缺乏 回顧性隊列研究臨床特點 生存分析 伏立康唑
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2012
【分類號】：R519
【目錄】：

• 摘要3-10
• ABSTRACT10-19
• 前言19-27
• 參考文獻23-27
• 第一部分 非中性粒細胞缺乏患者中IPA的臨床特征及有基礎疾病和無基礎疾病患者IPA的臨床對比分析27-53
• 引言27
• 1 病人與方法27-30
• 2 結果30-46
• 3 討論46-49
• 參考文獻49-53
• 第二部分 非中性粒細胞缺乏患者侵襲性肺曲霉菌病的生存分析53-84
• 引言53
• 1 病人與方法53-56
• 2 結果56-75
• 3 討論75-78
• 參考文獻78-84
• 第三部分 伏立康唑致精神障礙的危險因素分析84-92
• 引言84
• 1 病人與方法84-85
• 2 結果85-88
• 3 討論88-90
• 參考文獻90-92
• 全文小結92-94
• 附錄94-96
• 中英文縮略對照表94-95
• COX多因素分析變量代號及量化方法95-96
• 攻讀碩士期間撰寫和發(fā)表的學術研究文章96-97
• 致謝97-99
• 附件99

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本文編號：257057