發(fā)布時(shí)間：2019-03-22 13:16

【摘要】：侵襲性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis, IPA)多發(fā)生于重度免疫缺陷人群,死亡率高�？拐婢幫ㄟ^霧化吸入給藥近來受到廣泛關(guān)注。與系統(tǒng)用藥相比,霧化給藥少量藥物即可達(dá)到肺部高藥物濃度,并且因較少入血降低了藥物系統(tǒng)毒性。 本研究的目的是建立免疫抑制小鼠IPA模型,并評(píng)價(jià)霧化吸入卡泊芬凈在預(yù)防和治療IPA的療效及安全性。主要分為以下三個(gè)部分： 1.免疫抑制小鼠侵襲性肺曲霉病模型的建立 目的：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)被廣泛的應(yīng)用于侵襲性肺曲霉病(IPA)診斷及治療方面的研究,本文利用氣管插管法建立免疫抑制小鼠IPA模型。 方法：以環(huán)磷酰胺及地塞米松對(duì)小鼠進(jìn)行免疫抑制處理后,氣管插管氣管內(nèi)滴入煙曲霉孢子懸液,通過組織病理進(jìn)行驗(yàn)證,并觀察小鼠生存-時(shí)間曲線。同時(shí)運(yùn)用平板菌落計(jì)數(shù)方法比較氣管插管法與傳統(tǒng)滴鼻法造模實(shí)際進(jìn)入鼠肺的孢子量。 結(jié)果：氣管插管法可成功建立小鼠IPA模型。小鼠1周內(nèi)死亡率55%,接種24小時(shí)后肺組織勻漿平板菌落計(jì)數(shù)顯示氣管插管法所造成的孢子入肺量為5.17±0.32CFU(1g)/g肺組織,而傳統(tǒng)滴鼻法僅為3.82±0.49CFU(1g)/g肺組織。 結(jié)論：氣管插管法成功建立小鼠IPA模型,較滴鼻法更適于進(jìn)行IPA相關(guān)研究。 2.卡泊芬凈霧化吸入給藥防治侵襲性肺曲霉病藥效學(xué)研究 目的：通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)霧化吸入卡泊芬凈對(duì)IPA的防治效果做初步探討。 方法：免疫抑制小鼠IPA模型,分別給予卡泊芬凈腹腔注射及霧化用藥,用藥策略分為單純治療及預(yù)防+治療,同時(shí)設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)治療——兩性霉素B腹腔注射組及對(duì)照組,持續(xù)用藥至感染后第7天。比較各組小鼠生存率及肺組織真菌負(fù)荷。 結(jié)果：與標(biāo)準(zhǔn)治療——兩性霉素B腹腔注射相比,霧化吸入卡泊芬凈作為單純治療性用藥、或預(yù)防+治療用藥均能有效降低小鼠肺組織真菌負(fù)荷；但只有作為預(yù)防+治療給藥時(shí)才能有效提高小鼠生存率,且對(duì)IPA預(yù)防效果與腹注給藥相當(dāng)。 結(jié)論：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明卡泊芬凈霧化吸入給藥是一種有效的預(yù)防IPA的給藥方式。 3.卡泊芬凈霧化吸入給藥局部安全性研究 目的：觀察連續(xù)多次霧化吸入卡泊芬凈后小鼠肺組織病理學(xué)及局部炎癥因子表達(dá)。 方法：ICR小鼠分為三組,高劑量組每天霧化2小時(shí),低劑量組每天霧化時(shí)間為1小時(shí),設(shè)置生理鹽水對(duì)照組,各組小鼠連續(xù)用藥7天。各組小鼠行肺組織病理學(xué)檢查并予以評(píng)分；提取肺組織RNA行熒光定量PCR,檢測(cè)各組小鼠肺組織炎癥因子表達(dá)。 結(jié)果：霧化給藥結(jié)束后各組肺組織病理評(píng)分無明顯差異,熒光定量PCR檢測(cè)顯示霧化吸入卡泊芬凈并未導(dǎo)致肺組織IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子的活化。 結(jié)論：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明卡泊芬凈霧化吸入給藥對(duì)肺組織刺激性小,安全性較好。 綜上所述,抗真菌藥物霧化吸入用藥在肺組織局部形成較高藥物濃度,作為預(yù)防性用藥時(shí)可顯著增強(qiáng)抗真菌效果,且避免了高血藥濃度導(dǎo)致的副作用。本研究利用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察了霧化卡泊芬凈用于預(yù)防和治療IPA療效和安全性,與標(biāo)準(zhǔn)治療藥物——兩性霉素B治療相比,霧化卡泊芬凈作為預(yù)防性用藥時(shí)可提高小鼠生存率,并降低肺真菌負(fù)荷。霧化用藥易于操作且安全性較好,有潛在的臨床應(yīng)用前景。
[Abstract]:Invasive pulmonary aspergillosis (IPA) mostly occurred in the severe immunodeficiency population, and the mortality was high. Antifungal agents have recently received extensive attention through the use of aerosolized inhalation. Compared with the system, the drug can reach the high drug concentration of the lung, and the toxicity of the drug system is reduced due to the less entry of blood. The purpose of this study was to establish an IPA model for immunosuppression mice and to evaluate the efficacy and safety of nebulization in the prevention and treatment of ipa. It is mainly divided into the following three parts: Sub-point:1. The model of invasive pulmonary aspergillosis in immunosuppressed mice Objective: The animal experiment was widely used in the diagnosis and treatment of invasive pulmonary aspergillosis (IPA). Method: After the immunosuppression treatment of mice with cyclophosphamide and dexamethasone, the spore suspension of Aspergillus fumigatus was dropped into the trachea of the tracheal intubation, and the mice were observed by tissue pathology and the mice were observed. Survival-time curve. The method of plate colony counting is used to compare the actual intake of the tracheal intubation and the traditional nasal drop method. Spore volume of the rat lung. Results: The tracheal intubation can be successful The mouse IPA model was established. The death rate was 55% in the first week of the mouse, and the count of the lung tissue homogenate plate after 24 hours of inoculation showed that the amount of the spore entering the lung was 5.17 and 0.32 CFU (1 g)/ g of the lung tissue, whereas the conventional nasal drop method was only 3.82 and 0.49 CFU. (1 g)/ g lung tissue. Conclusion: The tracheal intubation method successfully established the mouse IPA model. suitable for IPA-related studies.2. Capofungin Pharmacodynamic Study on the Prevention and Treatment of Invasive Pulmonary Aspergillosis: by the Animal Experiment A preliminary study was made on the control and control of ipa. Methods: The model of IPA in immunosuppression mice was given. The administration strategies were divided into simple treatment and prevention + treatment, and the standard treatment _ amphotericin B was injected into the abdominal cavity. And the control group, and the drug was continuously applied to the 7th day after the infection. The results showed that, compared with the standard treatment _ amphotericin B, the effect of nebulization on the pulmonary tissue fungal load of the mice was effectively reduced compared with that of the standard treatment _ amphotericin B. Can be used for preventing and treating the administration of the mouse, and the mouse life can be effectively improved. Conclusion: The experimental results of the animal experiment prove that the Capofene is pure and fog. The administration of inhalation is an effective administration of the prevention of IPA Methods.3. The purpose of the local safety study of the administration of the aerosol inhalation of the caspofungin: to observe the continuous multiple fog Methods: ICR mice were divided into three groups, the high-dose group was nebulized for 2 hours a day, and the low-dose group was atomized daily. The time is 1 hour, and the normal saline control group is set, and the mice in each group are continuously used for 7 days. The lung tissue pathology of each group of mice is examined and scored, and the lung tissue is extracted The expression of inflammatory factors in lung tissue of each group was detected by fluorescence quantitative PCR of RNA. Results: There was no significant difference in the pathological score of lung tissue after the end of the drug administration. So as to lead to the activation of the inflammatory factors such as IL-1, IL-6, TNF-1, and the like in the lung tissue. In conclusion, the drug of the anti-fungal drug is used for the local formation of higher drug concentration in the lung tissue. In order to prevent and treat the effect and safety of ippofungin in the prevention and treatment of ipa, the effect and safety of the aerosolized caspofungin in the prevention and treatment of ipa were observed, and the treatment with the standard therapeutic drug _ amphotericin B was observed. Compared with the method, the survival rate of the mice can be improved when the atomized caspofungin is used as a preventive medicine, and
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R519

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本文編號(hào)：2445623