本文關(guān)鍵詞：α7 nAChR對(duì)博來(lái)霉素誘導(dǎo)肺纖維化的調(diào)控作用

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【摘要】：研究背景肺纖維化是一種致死率高的慢性漸進(jìn)性肺間質(zhì)疾病,其病理特征以成纖維細(xì)胞/肌纖維母細(xì)胞積聚和膠原沉積為特征。迷走神經(jīng)釋放乙酰膽堿并激活肺部細(xì)胞表達(dá)的α7煙堿型乙酰膽堿受體(α7 n ACh R)可以調(diào)節(jié)肺部感染、炎癥和免疫。最近報(bào)道迷走神經(jīng)還可調(diào)控肺纖維化的發(fā)生,但α7 n ACh R是否參與肺纖維化形成及其相應(yīng)分子機(jī)制有待深入研究。目標(biāo)研究α7 n ACh R在肺部纖維化形成中作用和相應(yīng)分子機(jī)制。方法野生型和α7 n ACh R敲除小鼠經(jīng)氣道給博來(lái)霉素(BLM,3 mg/kg,7天-肺部炎癥,纖維化早期;1.5 mg/kg,14天-肺纖維化發(fā)展期和0.5 mg/kg,21天-肺纖維化的形成期),分別檢測(cè)體重變化、肺纖維化基因(Acta2,Col1a1,Fsp1和Fstl1)表達(dá)。用病理組織學(xué)、Masson三色染色和免疫組化方法評(píng)估肺纖維化的嚴(yán)重程度。α7 n ACh R激動(dòng)劑GTS-21預(yù)處理成纖維細(xì)胞,然后用rh TGF-β1刺激細(xì)胞,研究激活α7 n ACh R是否影響TGF-β信號(hào)通路(Smad2/3)及下游促纖維因子(Acta2,Col1a1,Fsp1和Fstl1)的變化。同時(shí)我們通過(guò)敲低Ptpn1,研究PTP1B是否參與α7 n ACh R的致纖維化作用。結(jié)果博來(lái)霉素誘導(dǎo)小鼠肺損傷,Chrna7表達(dá)升高12倍。與野生型小鼠相比,敲除Chrna7可以減緩體重下降和降低肺纖維化基因(Acta2,Col1a1,Fsp1和Fstl1)表達(dá)。敲除Chrna7對(duì)博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺部炎癥影響不大,但可以顯著減輕肺部膠原蛋白沉積和羥脯氨酸水平。體外實(shí)驗(yàn)表明,成纖維細(xì)胞表達(dá)α7 n ACh R。激活該受體可以劑量依賴(lài)性促進(jìn)rh TGF-β1誘導(dǎo)的Smad2/3磷酸化、致肺纖維化基因(Acta2)的表達(dá)。敲低Ptpn1可以抑制α7 n ACh R激活對(duì)rh TGF-β1信號(hào)通路的促進(jìn)作用。結(jié)論成纖維細(xì)胞激活α7 n ACh R可以增強(qiáng)TGF-β信號(hào)通路,促進(jìn)致肺纖維化基因轉(zhuǎn)錄和肺纖維化的形成。α7 n ACh R可能是肺纖維化治療的新靶點(diǎn)。
【學(xué)位授予單位】：上海師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R563

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本文編號(hào)：1303908