本文關鍵詞：急性肺損傷中骨髓中性粒細胞分化的調控

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【摘要】：急性肺損傷是一種以肺泡毛細血管屏障破壞,滲透性增加,蛋白滲出增加,導致動脈氧合障礙造成肺組織損傷的疾病。已有臨床和實驗的數(shù)據(jù)證明中性粒細胞的數(shù)量多少與急性肺損傷的程度呈正相關。急性肺損傷發(fā)生時,中性粒細胞大量募集,伴隨著肺水腫的發(fā)生和氣道上皮和內皮的損傷。在肺損傷的急性期,肺泡II型上皮損傷,功能破壞,使得肺泡表面順應性下降,表面張力增加。隨著肺泡毛細血管屏障的破壞,富含蛋白的液體滲透進入了肺泡間隔或肺泡中,隨著內皮的破壞,上皮的損傷,使得肺表面活性物質產(chǎn)生減少,從而使得液體輸送也相應減少,從而導致肺水腫的加重。是否可以通過對骨髓中性粒細胞的調控達到控制急性肺損傷的目的是我們想要研究的關鍵。本實驗從兩個方面研究。(1)通過mTOR對骨髓中性粒細胞分化的影響研究其在急性肺損傷模型中的作用。(2)通過白細胞介素1β在骨髓中性粒細胞分化中的調控及其在急性肺損傷中的作用。第一部分哺乳動物雷帕霉素靶蛋白在骨髓中性粒細胞分化中的調控及其在急性肺損傷中的作用目的：研究mTOR對骨髓中性粒細胞分化的影響研究其在急性肺損傷模型中的作用。方法：健康4-5周齡C57BL/6健康雄性小鼠,提取骨髓原代細胞,rapamycin和Torin-1干預骨髓中性粒細胞體外液態(tài)和半固態(tài)培養(yǎng),流式分析中性粒細胞的各群比例。健康6-8周齡mTORflox/flox-LysM-Cre小鼠與同窩生的WT小鼠,分別隨機分為生理鹽水對照組(mTORflox/flox-LysM-Cre+NS, WT+NS)和急性肺損傷小鼠(mTORflox/flox-LysM-Cre+LPS, WT+LPS),實驗組小鼠予10mg/kg LPS氣道滴注,24h后處理小鼠,檢測肺泡灌洗液中中性粒細胞總數(shù),分類計數(shù),肺組織HE染色,Q-OCR檢測炎癥因子改變。結果：體外實驗中mTOR抑制劑干預后對骨髓中性粒細胞分化有明顯的抑制作用體內實驗中mTOR敲除BALF中性粒細胞絕對值無顯著性差異,肺組織炎癥因子無顯著性差異,骨髓中WT較mTOR敲除小鼠中性粒細胞分化成熟度高。結論：從結果看,mTOR抑制劑Rapamycin和Torin-1抑制中性粒細胞分化。體內數(shù)據(jù)并不能得出完整結論。第二部分白細胞介素1β在骨髓中性粒細胞分化中的調控及其在急性肺損傷中的作用目的：研究白細胞介素1β在骨髓中性粒細胞分化中的調控及其在急性肺損傷中的作用方法：已有本實驗室的實驗證明IL-1β在G-CSF促進中性粒細胞分化中起到協(xié)同作用,但具體時期不明。流式分選出中性粒細胞pro/mye, imNeut, mNeut三群分別培養(yǎng),予以IL-1β和G-CSF干預,檢測IL-1β促進中性粒細胞分化作用具體在哪個時期。健康8-12周齡C57BL/6雌鼠用致死劑量X射線輻照后隨機分兩組,分別尾靜脈回輸IL-1R-/-,WT兩種等量的小鼠骨髓細胞,8周后,分別隨機分為生理鹽水對照組(IL-1R-/- -WT+NS, WT-WT+NS)和急性肺損傷小鼠(IL-1R-/- -WT+LPS, WT-WT+LPS),實驗組小鼠予20mg/kg LPS氣道滴注,24h后處理小鼠,檢測肺泡灌洗液中中性粒細胞總數(shù),分類計數(shù),肺組織HE染色,Q-OCR檢測炎癥因子改變。取全肺測血管通透性,肺濕干比以及生存曲線。結果：IL-1R-/-干預主要在由干祖細胞向幼稚細胞分化,非成熟中性粒細胞向成熟中性粒細胞分化兩個階段起作用。體內實驗中,ALI造模后BALF中中性粒細胞絕對值無明顯改變, IL-1R-/- -WT小鼠外周血和骨髓中中性粒細胞比例降低,成熟度下降。而在肺血管通透性,肺濕干比,急性肺損傷生存曲線中無明顯改變。結論：白細胞介素1β敲除對中性粒細胞分化的促進主要發(fā)生在兩個階段：干祖細胞向幼稚細胞分化,非成熟中性粒細胞向成熟中性粒細胞分化。IL-1R骨髓特異性敲除對外周血炎癥有所改善,對急性肺損傷肺部癥狀無明顯影響。
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R563.8

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本文編號：1196803