本文關鍵詞：基于生物信息學挖掘卵巢癌順鉑耐藥機制及潛在治療藥物，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：[目的]探討生物信息學方法挖掘卵巢癌耐藥作用機制及潛在治療藥物的可行性,并實驗驗證潛在治療藥物對順鉑耐藥卵巢癌細胞生長作用的影響。[方法]通過GEO數(shù)據(jù)庫選擇并下載卵巢癌順鉑耐藥基因芯片數(shù)據(jù)集GSE15372(包括5個順鉑藥物敏感型樣本和5個順鉑藥物耐藥型樣本)。通過R與Bioconductor軟件對該數(shù)據(jù)集進行差異表達基因篩選。將篩選出的差異表達基因通過DAVID數(shù)據(jù)庫進行GO注釋和KEGG通路分析,使用STRING數(shù)據(jù)庫進行蛋白互作網(wǎng)絡分析并在Cytoscape軟件中進行蛋白互作圖形化展示。應用生物信息學工具Enrichr中Connectivity Map模塊挖掘對順鉑耐藥有作用的候選藥物,并對候選藥物的作用機制進行初步分析。在體外培養(yǎng)卵巢癌順鉑耐藥細胞株COC1/DDP,使用MTT法檢測不同時間不同濃度的血根堿對細胞增殖的影響。[結果]1.對GSE15372基因芯片數(shù)據(jù)集進行分析獲得差異表達基因759個,其中上調差異表達基因454個,下調差異表達基因305個。2.通過DAVID在線工具對耐藥卵巢癌差異表達基因進行GO注釋和KEGG通路分析。發(fā)現(xiàn)454個上調差異表達基因主要涉及細胞周期、膽固醇生物合成過程、DNA的復制、甾醇生物合成過程、DNA代謝過程、膽固醇代謝過程、類固醇的生物合成過程等生物學過程,主要參與細胞周期、檸檬酸循環(huán)(TCA循環(huán))、復制、蛋白酶體、甾體合成、萜類化合物骨架生物合成等通路,305個下調差異表達基因主要涉及間充質細胞發(fā)育、間充質細胞分化、間質的發(fā)展、酶聯(lián)蛋白受體蛋白信號轉導途徑等生物學過程,主要參與催產(chǎn)素信號途徑及癌多糖蛋白通路。3.通過STRING數(shù)據(jù)庫、Cytoscape軟件分析得到差異表達基因所編碼蛋白的互作網(wǎng)絡圖,發(fā)現(xiàn)上調差異表達基因中關鍵蛋白為ACLY、DK2、CCNB1、 HSP90AA1、CDC6、AURK、ORC1、MCM5、BUB1、MCM7、CCNA2、ACTA2、 MCM4、MCM6、RRM2;下調差異表達基因中關鍵蛋白為JUN、EGFR、FOX、FGF2、ITGA2。4.利用生物信息學工具Enrichr中Connectivity Map模塊挖掘出對順鉑耐藥有作用的候選藥物有血根堿(Sanguinarine)、阿扎胞苷(azacitidine)、曲古抑菌素A(trichostatin A)、伏立諾他(vorinostat)、依托泊苷(etoposide)等。5.通過分析得到與血根堿相關的差異表達基因有JUN、MT2A、TSAN13、 CXADR、DUSP1、MMP1、ESRP1、FOSB、KLF4、AREG、 ATF3,通過對這些基因的通路分析發(fā)現(xiàn)血根堿的抗卵巢癌耐藥機制可能通過ErbB信號通路發(fā)揮作用,與該通路相關的基因為JUN、AREG。6.不同濃度血根堿作用于順鉑耐藥卵巢癌細胞株COC1/DDP,與對照組相比均能明顯抑制細胞生長(P0.05),不同濃度、不同作用時間的血根堿對順鉑耐藥卵巢癌細胞株COC1/DDP的抑制率不同,隨著時間及藥物濃度的增加,對COC1/DDP細胞株的抑制率增大。[結論]1.成功篩選出卵巢癌順鉑耐藥差異表達基因759個,并分別對上調及下調基因進行生物功能注釋與通路分析,為該疾病的研究提供理論基礎。2.成功構建了卵巢癌順鉑耐藥差異表達基因的蛋白質相互作用網(wǎng)絡圖,并篩選出關鍵蛋白,有利于進一步研究差異表達基因的相互作用關系,為該疾病的診斷和治療提供了研究方向。3.通過生物信息學方法挖掘出耐藥卵巢癌潛在治療藥物及可能作用機制,挖掘方法合理、簡便、省時,減少藥物開發(fā)研究的盲目性。4.血根堿能抑制卵巢癌耐藥細胞的生長,其有望成為耐藥卵巢癌的治療藥物,值得進一步研究。
【關鍵詞】：生物信息學 耐藥卵巢癌 差異表達基因 功能注釋 血根堿
【學位授予單位】：昆明醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R737.31
【目錄】：

• 縮略詞表5-6
• 中文摘要6-8
• 英文摘要8-11
• 前言11-17
• 第一部分 卵巢癌順鉑耐藥機制及治療藥物的生物信息學分析17-38
• 材料與方法17-22
• 結果22-31
• 討論31-37
• 結論37-38
• 第二部分 血根堿對順鉑耐藥卵巢癌細胞株作用的實驗研究38-46
• 材料與方法38-42
• 結果42-44
• 討論44-45
• 結論45-46
• 參考文獻46-51
• 綜述51-57
• 參考文獻55-57
• 攻讀學位期間獲得的學術成果57-58
• 致謝58

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本文編號：495326