研究背景:卵巢癌在婦科惡性腫瘤中的死亡率位居第一,晚期卵巢癌患者5年生存率僅有約30%,且多數(shù)接受規(guī)范治療后的患者會(huì)出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)的情況。卵巢癌治療以手術(shù)聯(lián)合紫杉醇和鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療藥為主,在單次藥物療程治療后,藥物通常不能完全殺死患者體內(nèi)的卵巢癌細(xì)胞,殘留的腫瘤細(xì)胞在療程結(jié)束后繼續(xù)生長(zhǎng)甚至轉(zhuǎn)移到腹腔等其他部位,最終導(dǎo)致患者死亡。化療失敗的原因可以分為以下三大類(lèi):藥物代謝動(dòng)力學(xué)因素、腫瘤微環(huán)境以及腫瘤細(xì)胞特異性。關(guān)于藥物代謝動(dòng)力學(xué)對(duì)化療失敗的影響已有眾多實(shí)驗(yàn)證明,藥物殺傷腫瘤細(xì)胞的比例與血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積（AUC）成正比,而在不同患者體內(nèi)會(huì)因不同的藥物代謝差異、腫瘤血管分布差異及藥物代謝中的酶活性而導(dǎo)致患者療效不同。已有研究證實(shí),化療藥物進(jìn)入人體后到達(dá)腫瘤細(xì)胞的濃度遠(yuǎn)低于初始給藥濃度,這與腫瘤中藥物的分布與腫瘤內(nèi)部壓力梯度有關(guān),腫瘤組織間液的靜水壓因?yàn)槟[瘤壓迫往往高于正常微血管壓,導(dǎo)致大分子物質(zhì)難以穿透血管,從而難以進(jìn)入腫瘤內(nèi)部,這種情況在腫瘤中央部位更明顯,同時(shí)腫瘤中的血管分布以及腫瘤間質(zhì)成分等的阻隔作用,這些都會(huì)導(dǎo)致藥物在腫瘤中的分布不均。綜上推測(cè),在紫杉醇進(jìn)入人體后,由于藥物... 

【文章來(lái)源】：廣州醫(yī)科大學(xué)廣東省

【文章頁(yè)數(shù)】：76 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

腫瘤細(xì)胞與血管的關(guān)系（A），以及腫瘤中的氧分壓和PH與腫瘤血管距離的關(guān)系（B）[14]

前言13圖1-3.MMP1在卵巢癌患者的表達(dá)量，MMP1的表達(dá)量與卵巢癌患者的預(yù)后（來(lái)源A:Oncomine數(shù)據(jù)庫(kù)、B:GEPIA數(shù)據(jù)庫(kù)）1.MMP1在癌組織與非癌組織中表達(dá)存在差異：G.AUST等[29]發(fā)現(xiàn)在正常的甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞中，MMP1的RNA轉(zhuǎn)錄水平通過(guò)反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)接近檢測(cè)下限，但是在未分化的甲狀腺癌細(xì)胞中MMP1的RNA轉(zhuǎn)錄水平是正常細(xì)胞的106倍。McGowanPM等[30]發(fā)現(xiàn)尤其在基底型的乳腺癌細(xì)胞中，MMP1的表達(dá)顯著高于癌周正常組織。MicheleBWeisis等[31]發(fā)現(xiàn)在黑色素瘤中，尤其是在快速?gòu)?fù)發(fā)的病人中MMP1的表達(dá)量也會(huì)異常增高，在圖（1-3A）中也可以看到在卵巢癌中MMP1的表達(dá)也顯著高于正常卵巢組織。因此可以得出結(jié)論，MMP1在腫瘤組織中表達(dá)上調(diào)。2.MMP1對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的影響：IidaJ等[32]發(fā)現(xiàn)活化的MMP1會(huì)促進(jìn)黑色素腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。HuiLiu等[33]也發(fā)現(xiàn)當(dāng)MMP1的表達(dá)被干擾后，會(huì)通過(guò)抑制腫瘤壞死因子α（TNF-α）和活化的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）抑制局部乳腺癌腫瘤的生長(zhǎng)。這些文獻(xiàn)也提示MMP1在促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)中發(fā)揮作用。3.MMP1對(duì)血管生長(zhǎng)的促進(jìn)作用：ShaShiK等[34]報(bào)道MMP1通過(guò)蛋白酶的作用降解基底膜蛋白LAMA5，LAMA5被降解產(chǎn)生的片段會(huì)激活內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成作用。MinLiu等[35]發(fā)現(xiàn)在移植異種腫瘤細(xì)胞的小鼠中，移植腫瘤高表達(dá)MMP1時(shí)會(huì)發(fā)現(xiàn)瘤體中有更多的微血管產(chǎn)生。說(shuō)明MMP1的表達(dá)會(huì)促使腫瘤血管的生成，進(jìn)而會(huì)促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。

廣州醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文40實(shí)驗(yàn)結(jié)果1.檢測(cè)Skov3和A2780細(xì)胞株在紫杉醇作用下的藥物半數(shù)抑制濃度檢測(cè)紫杉醇分別作用Skov3和A2780兩株卵巢癌細(xì)胞96hr后的半數(shù)抑制濃度，結(jié)果如圖1，96hr后Skov3在紫杉醇作用后的半數(shù)抑制濃度為8.546nM，A2780在紫杉醇作用后的半數(shù)抑制濃度為8.794nM。圖1紫杉醇作用人卵巢癌細(xì)胞株96hr后的存活率曲線(xiàn)。測(cè)得紫杉醇作用Skov3卵巢癌細(xì)胞72hr后的IC50=8.546nM;紫杉醇作用A2780卵巢癌細(xì)胞96hr后的IC50=8.794nM2.不同紫杉醇的作用濃度對(duì)卵巢癌細(xì)胞遷移能力的影響分別用低濃度紫杉醇（1nM、2nM、4nM、6nM）作用Skov3細(xì)胞96hr后，收集不同濃度作用下依然存活的貼壁細(xì)胞進(jìn)行劃痕實(shí)驗(yàn)，觀(guān)察記錄劃痕后0hr和72hr的劃痕愈合面積，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在4nM紫杉醇作用卵巢癌細(xì)胞后，存活細(xì)胞的遷移能力最強(qiáng)，在后續(xù)的實(shí)驗(yàn)中使用該濃度作為實(shí)驗(yàn)濃度，結(jié)果如圖2。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]卵巢癌的大數(shù)據(jù)研究[J]. 狄文,胡媛.  中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志. 2018(01)
[2]上皮性卵巢癌精準(zhǔn)治療研究進(jìn)展[J]. 李秀琴,王欣彥.  中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志. 2016(08)
[3]MMP1和TIMP1在胃癌組織中的表達(dá)及意義[J]. 武步強(qiáng),陳廣斌,李永國(guó),肖鵬.  中國(guó)癌癥雜志. 2004(05)



本文編號(hào)：3479463