胎兒期是人體生長發(fā)育的關(guān)鍵期,胎兒在該時期的生長情況與其出生后直至成年期的健康狀況均高度相關(guān)。出生體重是評價胎兒生長發(fā)育情況最常用的指標(biāo),但作為在宮內(nèi)生長發(fā)育階段的最后時點測得的橫斷面指標(biāo),僅監(jiān)測出生體重?zé)o法對胎兒生長異常進行早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)。孕期超聲檢查能實時反映胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育情況。近年來越來越多的研究者開始利用超聲檢查數(shù)據(jù)評估胎兒生長情況,并將其用于篩選影響胎兒生長的危險因素和識別不良出生結(jié)局的高風(fēng)險人群。然而,這些研究大多只使用了孕期單個時點的胎兒生長指標(biāo),利用重復(fù)測量的胎兒生長數(shù)據(jù)的研究尚少。此外,目前關(guān)于胎兒生長過程穩(wěn)定與否尚存在爭議:有理論認為胎兒生長是一個較穩(wěn)定的過程,即大多數(shù)胎兒的生長過程平穩(wěn),宮內(nèi)生長軌跡不會出現(xiàn)大幅改變;然而,有學(xué)者提出相反的觀點,他們在研究中發(fā)現(xiàn)大多數(shù)胎兒的生長過程并不穩(wěn)定,但目前相關(guān)研究仍比較有限,胎兒生長過程是否穩(wěn)定仍需進一步探討。近年來越來越多的研究表明,胎兒生長會受到母親孕期環(huán)境污染物暴露的影響。重金屬是一類常見的環(huán)境污染物。大量流行病學(xué)研究表明,孕期重金屬暴露(包括砷、鎘、鉛等)對胎兒生長發(fā)育可能有不利影響,但這些研究大多關(guān)注重金屬暴露對出生體重的影響,鮮有對胎兒宮內(nèi)生長影響的報道;此外,這些研究大多采用橫斷面設(shè)計,僅評估了孕婦妊娠期單個時點的重金屬暴露水平,故無法對暴露敏感期進行探究。除重金屬外,雙酚類化合物也是不容忽視的一類環(huán)境污染物。雙酚A(Bisphenol A,BPA)被大量使用于塑料水瓶、食品包裝袋等日用品的生產(chǎn)中;而作為其替代品的雙酚F(Bisphenol F,BPF)和雙酚S(Bisphenol S,BPS)近年來也越來越多地被使用。流行病學(xué)監(jiān)測數(shù)據(jù)表明普通人群已廣泛暴露于這3種雙酚類化合物。目前已有流行病學(xué)研究報道孕期BPA暴露對胎兒生長的影響,但結(jié)果并不一致,而且與重金屬類似,大多數(shù)研究僅報道了BPA暴露與出生體重之間的關(guān)聯(lián),與胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育之間關(guān)聯(lián)的研究則較少。此外,目前鮮有研究報道BPF和BPS與胎兒宮內(nèi)生長之間的關(guān)聯(lián)。本研究基于大型前瞻性出生隊列,利用胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育的縱向數(shù)據(jù)探討胎兒生長過程的穩(wěn)定性和胎兒生長的影響因素,以及胎兒生長與不良出生結(jié)局發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)。同時,本研究還檢測了妊娠不同階段的孕婦尿液中砷(As)、鎘(Cd)、鉻(Cr)、鉛(Pb)和釩(V)等5種重金屬以及BPA、BPF和BPS等3種雙酚類化合物的濃度,探討這些環(huán)境污染物暴露與胎兒生長指標(biāo)及新生兒體格測量指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián),并尋找暴露敏感期,為孕期不良環(huán)境因素暴露的防控提供流行病學(xué)證據(jù)。第一部分胎兒生長的影響因素及與不良出生結(jié)局風(fēng)險的關(guān)聯(lián)性研究目的:研究胎兒生長過程的穩(wěn)定性和胎兒生長的影響因素,以及胎兒生長與不良出生結(jié)局發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)。方法:本研究基于前瞻性出生隊列,以2013年至2016年在武漢市招募的4264名單胎妊娠孕婦及其胎兒為研究對象。研究收集了孕婦在妊娠第16、24和31周的超聲檢查信息,獲得的胎兒宮內(nèi)生長指標(biāo)數(shù)據(jù)包括胎兒頭圍(Head circumference,HC)、腹圍(Abdominal circumference,AC)、股骨長(Femur length,FL)和估計胎兒體重(Estimated fetal weight,EFW);研究還收集了新生兒的出生體重、出生身長和龐氏指數(shù)等體格測量指標(biāo)數(shù)據(jù)。此外,我們還通過面對面調(diào)查問卷和電子病歷系統(tǒng)獲得了孕婦及其丈夫的社會人口學(xué)資料、生活方式等信息。采用基于位置、尺度、形狀參數(shù)的廣義可加模型(Generalized Additive Models for Location Scale and Shape,GAMLSS)對所有胎兒生長指標(biāo)及新生兒體格測量指標(biāo)進行了基于胎齡的標(biāo)準(zhǔn)化處理,估算了每個指標(biāo)的胎齡校正后的標(biāo)準(zhǔn)差分數(shù)(Standard deviation score,SDS)。采用兩種追蹤分析方法對胎兒生長過程的穩(wěn)定性進行研究:(1)計算妊娠第16、24、31周的各項胎兒生長指標(biāo)及新生兒體格測量指標(biāo)之間的Pearson相關(guān)系數(shù);(2)將每個時點的EFW及出生體重的SDS按三分位數(shù)進行分組,以第16周的分組情況為初始狀態(tài),計算之后每個時點的EFW和出生體重仍處于初始分組的人數(shù)及比例。采用廣義線性回歸模型來分析父母社會人口學(xué)、生活方式等因素對各期的胎兒生長指標(biāo)及出生體量指標(biāo)的影響;最后,采用多元logistic回歸模型來分析三個時點的各胎兒生長指標(biāo)與低出生體重兒、巨大兒、小于胎齡兒、大于胎齡兒以及早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果:妊娠第16周的胎兒生長指標(biāo)與出生體重顯著相關(guān),但關(guān)聯(lián)性較低(相關(guān)系數(shù)均0.24;P均0.05),而第31周的生長指標(biāo)與出生體重之間的關(guān)聯(lián)性處于中等水平(相關(guān)系數(shù)在0.35-0.56之間;P均0.05);各時點EFW和出生體重維持在第16周初始分組的比例隨著懷孕進程不斷降低,到出生時只有37.6%胎兒的出生體重所處分組與其在第16周時的EFW分組相同。父母的身高、體重和BMI都與胎兒生長及出生體量指標(biāo)呈正相關(guān),母親的年齡、產(chǎn)次、葉酸補充情況以及妊娠期疾病(包括妊娠糖尿病、妊娠期高血壓疾病)也與胎兒生長相關(guān)。上述因素影響胎兒生長的時點存在差異,如母親的身高與各時點的胎兒生長指標(biāo)均顯著相關(guān),而母親的年齡僅與第31周的生長指標(biāo)顯著相關(guān)。各期的胎兒生長指標(biāo)都與低出生體重兒和小于胎齡兒的發(fā)生風(fēng)險呈負相關(guān),而與巨大兒和大于胎齡兒的發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān),其中第31周的AC和EFW與這些不良結(jié)局的關(guān)聯(lián)最強;胎兒生長指標(biāo)與早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險之間無顯著關(guān)聯(lián)。結(jié)論:胎兒在宮內(nèi)的生長過程并不穩(wěn)定。父母的體格特征和母親年齡、產(chǎn)次、葉酸補充情況及妊娠期疾病等多種因素均會對胎兒生長產(chǎn)生影響,且這些因素影響胎兒生長的時點存在差異。胎兒生長指標(biāo)與不良出生結(jié)局發(fā)生風(fēng)險之間存在關(guān)聯(lián),且孕晚期的胎兒生長指標(biāo)與不良出生結(jié)局的關(guān)聯(lián)最強。第二部分孕婦尿中重金屬水平與胎兒生長的關(guān)聯(lián)性研究目的:研究妊娠不同階段的孕婦尿中5種重金屬(As、Cd、Cr、Pb和V)水平與胎兒生長指標(biāo)及新生兒體格測量指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)。方法:本部分研究基于前瞻性出生隊列,研究人群為2013年至2016年在武漢市招募并提供了孕早、中、晚期尿液樣本的3041名孕婦。使用電感耦合等離子質(zhì)譜(ICP-MS)測定各期尿樣中的重金屬濃度。胎兒生長數(shù)據(jù)與新生兒體格測量數(shù)據(jù)的獲得與標(biāo)準(zhǔn)化處理同第一部分。由于尿樣中的各類重金屬濃度均呈偏態(tài)分布,因此在納入統(tǒng)計模型分析時采用自然對數(shù)(ln-)轉(zhuǎn)換后的濃度。使用廣義估算方程的線性回歸模型分析各期尿中的5種重金屬濃度與胎兒生長指標(biāo)及新生兒體格測量指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果:孕婦尿中As、Cd、Cr、Pb和V的濃度經(jīng)尿比重校正后的幾何均數(shù)分別為18.0、0.48、1.05、2.44和0.80μg/L。在校正混雜因素后,孕早期尿Cr濃度與第31周的AC和EFW呈顯著負相關(guān):每增加一個單位的ln-Cr濃度,第31周的AC降低5.4%(95%CI:-9.6%,-1.2%),EFW降低5.6%(95%CI:-9.8%,-1.4%)。孕中期尿Cr濃度也與第31周的AC和EFW呈負相關(guān),按胎兒性別分層分析發(fā)現(xiàn),此負向關(guān)聯(lián)只在男嬰中顯著,且性別差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P_(interaction)0.05)。除Cr外,孕早、中期尿Cd、Pb和V濃度也與第31周的胎兒生長指標(biāo)呈負相關(guān)。孕早期尿Cd、Cr和V濃度與新生兒龐氏指數(shù)呈顯著負相關(guān);孕中期尿Cr和V濃度與龐氏指數(shù)呈顯著負相關(guān)。此外,本研究未觀察到孕婦尿As濃度與胎兒生長指標(biāo)和新生兒體格測量指標(biāo)之間存在明顯關(guān)聯(lián)。結(jié)論:孕期Cd、Cr、Pb和V暴露可能會對胎兒生長產(chǎn)生不良影響。本研究首次報道了孕期Cr暴露與胎兒宮內(nèi)生長之間的關(guān)聯(lián),為孕期重金屬暴露危害防控提供了流行病學(xué)證據(jù)。第三部分孕婦尿中雙酚類化合物水平與胎兒生長的關(guān)聯(lián)性研究目的:研究妊娠不同階段的孕婦尿BPA、BPF和BPS水平與胎兒生長指標(biāo)及新生兒體格測量指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)。方法:本部分研究基于前瞻性出生隊列,研究人群為2013年至2015年在武漢市招募并完整提供孕早、中、晚三期尿液樣本的845名孕婦。采用超高液相色譜-三重四級桿質(zhì)譜(UHPLC-TQMS)對各期尿樣中的BPA、BPF和BPS濃度進行檢測。胎兒生長數(shù)據(jù)與新生兒體格測量數(shù)據(jù)的獲得與標(biāo)準(zhǔn)化處理同第一部分。使用廣義估算方程的線性回歸模型分析各期尿中3種雙酚類化合物與胎兒生長指標(biāo)及新生兒體格測量指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果:孕婦尿中BPA、BPF和BPS的檢出率分別為76.9%、98.3%和86.8%,三種物質(zhì)的尿比重校正后濃度的幾何均數(shù)分別為0.87、0.68和0.39 ng/mL。在校正混雜因素之后,孕早期尿BPF濃度每升高一個單位的四分位間距,胎兒在第24周的EFW降低7.9%(95%CI:-15.6%,-0.2%),第31周的EFW降低7.3%(95%CI:-14.3%,-0.3%),新生兒的出生體重減少27.3 g(95%CI:-54.5,0.0g);孕中、晚期的尿BPF濃度與胎兒生長指標(biāo)和出生體量指標(biāo)之間也呈負相關(guān)。孕早期的尿BPS濃度與胎兒在第31周的AC、EFW及新生兒的出生體重、龐氏指數(shù)之間存在顯著負相關(guān);孕中期的尿BPS濃度與新生兒的出生體重、出生身長之間存在顯著負相關(guān)。孕婦尿中BPA的濃度與胎兒生長指標(biāo)及出生體量指標(biāo)之間沒有顯著關(guān)聯(lián)。結(jié)論:孕期BPF和BPS暴露可能會對胎兒生長產(chǎn)生不良影響。本研究首次對孕期BPF暴露與胎兒宮內(nèi)生長之間的關(guān)聯(lián)進行了探討。
【學(xué)位單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R714.5
【部分圖文】：

圖 1.1 各胎兒生長指標(biāo)與胎齡的散點圖0500100015002000250014 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33孕齡（周）超聲檢查頻次
【參考文獻】

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本文編號：2879972