研究背景大量的臨床研究表明,AIB1基因表達(dá)的上調(diào)與一系列人類非激素依賴性腫瘤(包括膠質(zhì)瘤、胃癌、肝細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌)的腫瘤侵襲性和/或患者預(yù)后不良有關(guān)。其后相關(guān)的擴(kuò)展性研究顯示,AIB1可以與廣泛的非激素轉(zhuǎn)錄因子相互作用,如AP-1、E2F-1、STAT6和NFκB等。宮頸癌是最常見的婦科腫瘤之一,在發(fā)展中國家的女性患者中,宮頸癌的死亡率排在第二位。而目前的預(yù)測因子及分子標(biāo)記物均不能準(zhǔn)確的預(yù)測預(yù)后和放化療敏感性。通過查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),AIB1基因在宮頸癌中的分子狀態(tài)以及AIB1在放化療敏感性中表達(dá)的臨床病理/預(yù)后意義尚未有報道。研究目的本研究旨在探討AIB1在宮頸癌中的表達(dá)水平,以及AIB1高表達(dá)對宮頸癌預(yù)后和宮頸癌化療敏感性的影響。研究方法用免疫組化來測定AIB1在宮頸癌組織中的表達(dá)使用統(tǒng)計方法來分析AIB1表達(dá)與宮頸癌患者的臨床、病理相關(guān)因素之間的關(guān)系,并分析AIB1的高表達(dá)對患者預(yù)后的影響;用慢病毒介導(dǎo)的RNA干擾來沉默SiHa和CaSki這兩株細(xì)胞系中AIB1的表達(dá)作為實驗組細(xì)胞株,未沉默AIB1表達(dá)的SiHa和CaSki細(xì)胞作為對照組;用MTS法分別測定對照組和實驗組細(xì)胞株對細(xì)胞毒藥物順鉑的IC50并進(jìn)行對比;用蛋白免疫印跡法來檢測在加入細(xì)胞毒藥物順鉑24小時后對照組和實驗組細(xì)胞的凋亡蛋白,以此來比較AIB1的表達(dá)在宮頸癌細(xì)胞中對細(xì)胞毒藥物敏感性的影響;研究結(jié)果宮頸癌患者中多數(shù)患者被檢測出AIB1高表達(dá),而且高表達(dá)的AIB1與患者放化療療效(P=0.014),臨床分期(P=0.003),T分期(P=0.027),N分期(P=0.021),M分期(P=0.015)以及無進(jìn)展生存期(P0.001)之間密切相關(guān)。通過進(jìn)一步的實驗發(fā)現(xiàn),慢病毒介導(dǎo)的AIB1的下調(diào)使SiHa和CaSki細(xì)胞中順鉑的IC50值顯著降低;沉默AIB1也升高了這兩種細(xì)胞系中順鉑誘導(dǎo)的凋亡蛋白(cleaved caspase-3和cleaved PARP)水平。上述實驗結(jié)果顯示,在體外實驗中AIB1的下調(diào)很大程度上增加了宮頸癌細(xì)胞對細(xì)胞毒藥物(順鉑)的敏感性。研究結(jié)論研究的結(jié)果顯示,宮頸癌中AIB1的高表達(dá)提高了腫瘤對化療的抵抗。這些說明,AIB1可能有利于辨別出化療療效差的宮頸癌患者;還可能作為一個潛在的克服宮頸癌化療抵抗的靶點。綜上所述,可能AIB1高表達(dá)是一個可以對那些放化療不敏感宮頸癌患者的重要的預(yù)測和影響因素,也表明,它可能作為一種新的潛在的克服宮頸癌化療抵抗的靶點。這可能在將來對宮頸癌的個體化治療中提供了一個新的思路,甚至可能對宮頸癌靶向治療的研究提供了一個不同的參考。
【學(xué)位單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R737.33
【部分圖文】：

圖 1.AIB1 在宮頸癌中的表達(dá)。Figure 1: Expression ofAIB1 in cervical cancer.A, The levels of AIB1 proteins in three cervical cancer cell lines and non-neoplasticcervical benign tissues examined by western blot.B, Normal cervical epithelial tissues (case 30) showed normal expression of AIB1protein with a negative staining ofAIB1 in the nuclei of all cervical epithelial cells.C, Cervical squamous cell carcinoma (case 17) demonstrated normal expression ofAIB1, in which all tumor cells showed negative staining ofAIB1.D, Low expression of AIB1 was detected in cervical squamous cell carcinoma (case34), in which less than 10% cancer cells showed low staining of AIB1 protein in thenuclei.E, High expression of AIB1 was observed in cervical squamous cell carcinoma (case21), in which 10~70% cancer cells demonstrated positive staining of AIB1 in thenuclei.F, Another cervical squamous cell carcinoma (case 36) showed high expression ofAIB1, in which more than 70% cancer cells showed high staining of AIB1 protein inthe nuclei.

圖 2. 宮頸癌患者 AIB1 總隊列及不同亞群的 Kaplan-Meier 生存分析。Figure 2: Kaplan-Meier survival analysis of the AIB1 expression in total cohort anddifferent subsets of cervical cancer patients.A, Total cohort (high expression =57cases, low expression=51 cases).B, M0 subset (high =38 cases, low = 43 cases).C, M1 subset (high =19 cases, low = 8 cases)D, N0 subset (high =32 cases, low = 39 cases)E, non-CR subset (high =39 cases, low = 23 cases)F, III+IV subset (high = 49 cases, low = 27 cases). The P value was calculated using alog-rank test.表 2.單因素生存分析。Table 2. Univariate survival analysis.PFS (progression-free survival) P valueaVariables All cases Median (SE) 95% CIexpression 0.000

并用圖像軟件繪制圖像。結(jié)果顯示：在對照組和實驗組加入了相同濃度的順鉑后，對照組（AIB1 高表達(dá)）SiHa 細(xì)胞株的細(xì)胞活力均明顯高于實驗組（AIB1 沉默）；此實驗進(jìn)行了 3 次，其結(jié)果相對一致。最終，我們得出對照組SiHa 細(xì)胞的 IC50 值（順鉑）為 6.687uM，實驗組 SiHa 細(xì)胞的 IC50 值（順鉑）為 3.337uM（圖 3）。然后，我們在 CaSki 細(xì)胞檢測順鉑的 IC50 值，其實驗結(jié)果與在 SiHa 細(xì)胞中的實驗結(jié)果一致，即 AIB1 高表達(dá)組（高表達(dá)）的細(xì)胞活力明顯高于 AIB1 低表達(dá)組（AIB1 沉默組）；其高表達(dá)組細(xì)胞 IC50 值（順鉑）為 3.147uM；AIB1 沉默組為 1.261uM。綜上所述，AIB1 的高表達(dá)提高了 SiHa 和 CaSki 細(xì)胞在細(xì)胞毒藥物順鉑作用下的存活率，即 AIB1 的表達(dá)增加了宮頸癌細(xì)胞對化療的抵抗性，提高了宮頸癌細(xì)胞的耐藥性。
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本文編號：2861561