【摘要】：【目的】通過(guò)對(duì)比骨骼發(fā)育異常的胎兒超聲表現(xiàn)及基因診斷結(jié)果,探討中國(guó)人群中骨骼發(fā)育異常胎兒的基因型與表現(xiàn)型,初步建立產(chǎn)前診斷方法。【方法】1.收集2015年1月-2017年10月來(lái)自廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院產(chǎn)前診斷與胎兒醫(yī)學(xué)中心就診的超聲提示胎兒骨骼發(fā)育異�？赡艿娜焉镌袐D病例共32例,且均經(jīng)早期血清學(xué)唐氏篩查、無(wú)創(chuàng)DNA檢測(cè)或染色體核型分析排除胎兒染色體異�？赡�;2.詳細(xì)記錄孕婦的臨床資料,包括姓名、年齡、電話、孕產(chǎn)史、末次月經(jīng)、夫妻雙方身高、超聲診斷日期及孕周、超聲診斷、基因?qū)W診斷、妊娠方式、既往病史、不良生育史、羊膜腔穿刺術(shù)指征;3.收集此32例胎兒超聲檢查資料:包括孕11-13-(+6)周胎兒頸后透明層厚度超聲檢查的結(jié)果、孕20-24周排畸超聲篩查的結(jié)果、各孕周胎兒生長(zhǎng)監(jiān)測(cè)結(jié)果,主要數(shù)據(jù)包括:頭臀長(zhǎng)(crown-rump length,CRL)、頸后透明層厚度(nuchal translucency,NT)、頭圍(head circumference,HC)、雙頂徑(biparietal diameter,BPD)、腹圍(abdominal circumference,AC)、股骨長(zhǎng)(FL)、股骨長(zhǎng)/腹圍(FL/AC)、心胸比值以及有無(wú)胎兒多發(fā)結(jié)構(gòu)畸形、顱骨骨化程度、羊水指數(shù)(amniotic fluid index,AFI)。4.此32例病例均行羊膜腔穿刺術(shù),抽取羊水行遺傳性骨病基因檢測(cè)或醫(yī)學(xué)外顯子測(cè)序作為診斷參考。6.收集孕婦及其丈夫外周血進(jìn)行Sanger驗(yàn)證共27例,夫妻雙方同時(shí)行醫(yī)學(xué)外顯子測(cè)序的共5例�！窘Y(jié)果】1.孕婦平均孕次為(1.56±0.61)次,均否認(rèn)既往不良妊娠史,均否認(rèn)既往不良妊娠史,此次妊娠均為單胎妊娠。孕婦平均年齡(28.94±3.56)歲,孕婦平均身高為(160.63±2.77)cm。配偶平均的年齡為(30.56±3.22)歲,配偶平均身高為(171.66±2.90)cm。超聲診斷骨骼異常時(shí)孕周為12-(+5)-32-(+5)周,平均孕周為(23.88±3.27)周。2.超聲提示胎兒骨骼發(fā)育異常的32例病例中,長(zhǎng)骨短小共32例(100%),長(zhǎng)骨成角彎曲共20例(62.5%),頭圍增大共2例(6%),宮內(nèi)骨折1例(3.1%),骨骼缺如2例(6%),心/胸比例增大15例(46.8%),股骨長(zhǎng)/腹圍比例減少10例(31.2%),顱骨骨化程度降低6例(18%),羊水過(guò)多6例(18%)。3.本研究超聲與基因均診斷為致死性骨骼發(fā)育異常病例共6例,其中3例為成骨發(fā)育不全I(xiàn)I型,2例為軟骨發(fā)育不全,1例為致死性發(fā)育不良I型,3例與超聲表現(xiàn)型相符,超聲診斷對(duì)致死性骨骼發(fā)育異常病例敏感度為100%。4.基因診斷32例病例中,27例(84%)行遺傳性骨病基因檢測(cè),5例(16%)行醫(yī)學(xué)外顯子組測(cè)序檢測(cè)。32例(100%)病例均行父母雙方驗(yàn)證,其中Sanger驗(yàn)證有27例,醫(yī)學(xué)外顯子測(cè)序驗(yàn)證有5例�；驒z測(cè)提示胎兒基因異常病例共29例(90.6%),未提示基因異常共3例(9.3%)且均為行遺傳性骨病基因檢測(cè)病例�；驒z測(cè)診斷成骨不全6例(18.7%),軟骨生成不全2例(6.25%),軟骨發(fā)育不良7例(21.8%),致死性發(fā)育不良1例(3.1%),Marinesco-Siogren綜合征1例(3.1%),Robinow綜合征1例(3.1%),纖維軟骨增生I型1例(3.1%),Bruck綜合征1例(3.1%),有9例(28.1%)病例診斷為骨骼發(fā)育異常,未能明確分型。5.兩種不同的基因檢測(cè)方法對(duì)比,骨骼發(fā)育異�；騪anel檢測(cè)陽(yáng)性率為88.9%(24/27),醫(yī)學(xué)外顯子測(cè)序檢測(cè)陽(yáng)性率為100%(5/5)。【結(jié)論】1.胎兒骨骼異常可僅表現(xiàn)為長(zhǎng)骨偏短,對(duì)產(chǎn)前超聲僅提示長(zhǎng)骨偏短的胎兒行基因檢測(cè)是必要的。2.產(chǎn)前超聲可鑒別部分致死性骨骼發(fā)育異常,但對(duì)具體骨骼異常分型仍存在困難3.產(chǎn)前超聲檢查提示股骨長(zhǎng)度低于相應(yīng)孕周均值8SDs,心/胸比例0.6和(或)股骨長(zhǎng)/腹圍0.16,提示致死性骨發(fā)育不良。當(dāng)?shù)陀谙鄳?yīng)孕周均值4SDs,高度提示骨骼發(fā)育不良的可能性,若合并特征性骨骼發(fā)育異常超聲表現(xiàn),可行基因panel;低于均值2SDs-4SDs時(shí),可行醫(yī)學(xué)外顯子檢測(cè)以排除其他系統(tǒng)遺傳性疾病;4.醫(yī)學(xué)外顯子可提高骨骼發(fā)育異常在產(chǎn)前的檢出率,對(duì)其父母雙方外周血行醫(yī)學(xué)外顯子檢測(cè)不僅能進(jìn)行驗(yàn)證,并能發(fā)現(xiàn)新的致病位點(diǎn),指導(dǎo)下次妊娠。
【圖文】：

（a） （b） (c)圖 2-2 （a）胸廓狹窄 （b）小下頜 （c）股骨彎曲變短有 14 例病例股骨長(zhǎng)度在-2SDs~-3.9SDs 之間，最后診斷均為非致死性骨骼發(fā)育異常；有 16 例病例股骨長(zhǎng)在-4SDS~-7.9SDs 之間，其中 4 例為致死性骨骼發(fā)育異常；有 2 例病例股骨長(zhǎng)度小于-8SDs，，均為致死性骨骼發(fā)育異常。其中有 9例病例股骨長(zhǎng)/腹圍比值小于 0.16，包括 3 例致死性骨骼發(fā)育異常。在 15 例超聲提示心/胸比例增大的病例中，有 4 例雖大于同孕周平均水平但小于 0.6，且均為非致死性骨骼發(fā)育異常，有 5 例為 0.6，包括 1 例致死性骨骼發(fā)育異常，有 6 例大于 0.6，包括 2 例致死性骨骼發(fā)育異常。超聲提示頭圍增大的 2 例病例中，1 例為致死性骨骼發(fā)育異常；顱骨骨化程度降低的 6 例病例中，1 例為致死性骨骼發(fā)育異常。胸圍/腹圍比值減小的 3 例病例中，1 例為致死性骨骼發(fā)育異常。

-2 于孕婦測(cè)得與其胎兒相同位點(diǎn)突變 綜合征病例中，經(jīng)基因檢測(cè)提示 PLOD2 基因兩個(gè)雜合突變 c，由此最后診斷為 Bruck 綜合征Ⅱ型，為成骨不全的一種。婦存在 PLOD2 基因 c.2038C>T 雜合突變，丈夫存在 PL 雜合突變。超聲提示骨骼發(fā)育異常孕周為 17 周，除股骨長(zhǎng)度之外，無(wú)其他特異性超聲改變。Ⅺ型膠原組 例纖維軟骨增生 I 型病例，經(jīng)基因檢測(cè)提示 COL11A1 基因77+3A>G，來(lái)源于母親；c.1281+1G>A，來(lái)源于父親。無(wú)家示骨骼異常孕周為12+5周，雙側(cè)橈骨缺如，胎兒頭臀長(zhǎng)及NT異常。 短指(趾)畸形組伴或不伴骨骼外異常
【學(xué)位授予單位】：廣州醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R714.5

【參考文獻(xiàn)】

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1 郭喬麗;符芳;李茹;張永玲;楊昕;韓瑾;潘敏;甄理;廖燦;;染色體微陣列分析技術(shù)在核型正常的骨骼系統(tǒng)發(fā)育異�；純褐械膽�(yīng)用研究[J];中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志;2016年03期

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本文編號(hào)：2703951