【摘要】：目的:1.以吡唑環(huán)為母核,將具有良好抗癌活性的喹啉、吲哚、噻吩及增強抗癌效果的萘環(huán)拼接引入,再做適當化學位點的取代修飾,合成多種具有一定抗癌活性的吡唑類化合物。2.初步探討所合成的吡唑類化合物對卵巢癌細胞的活性抑制作用。3.通過一定的學科交叉,將藥物化學與卵巢癌的藥物治療相結合,為將來卵巢癌的藥物治療提供一條新的思路。方法:1.吡唑類化合物的設計合成和表征:吡唑被廣泛應用于許多抗癌藥物的核心基元中,它有四個可取代的位點,可引入各種各樣的活性基團。本論文以吡唑類作為核心基團,對其拼接引入其他官能基團(萘環(huán)、喹啉、吲哚、噻吩)進行修飾,得到一系列全新的吡唑類化合物。所合成的吡唑類化合物經氫譜(1H MNR)、碳譜(13C MNR)、氟譜(19F MNR)和高分辨質譜(HRMS)進行表征。2.CCK-8法:通過CCK-8試劑盒,探究以上合成的吡唑類化合物對卵巢癌細胞活性的抑制作用。使用CCK-8試劑盒依照試劑盒說明書進行操作。每個濃度設置三個復孔。酶標儀測波長490nm下每孔對應的OD值。記錄實驗結果,利用SPSS 20.0處理數(shù)據,Graphpad6.0繪圖,數(shù)據結果均采用均數(shù)±標準差((?)±s),且認為P0.05具有統(tǒng)計學意義。結果:1.合成了8種吡唑類化合物所合成的最終產物經氫譜(1H MNR)、碳譜(13C MNR)、氟譜(19F MNR)和高分辨質譜(HRMS)進行結構鑒定,分別為以下8種化合物:(1)2-N—(5-(呋喃-2-基)-3-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(喹啉-2-基)甲酮,(2)4-N—5-(4-氟苯基)-3-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(喹啉-2-基)甲酮,(3)5-N—(3,5-二苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(喹啉-2-基)甲酮),(4)2-NH—(5-(呋喃-2-基)-3-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮,(5)4-NH—(5-(4-氟苯基)-3-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮,(6)5-NH—(3,5-二苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮),(7)5-0—(3,5-二苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)(萘-2-基)甲酮,(8)2-S—苯并[b]噻吩-2-基(5-(呋喃-2-基)-3-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)甲酮)。2通過CCK-8法比較所合成的吡唑類化合物不同濃度下對卵巢癌OVCA420細胞株和SKOV3細胞株活性抑制作用2.1對OVCA420細胞株活性的影響與陰性對照組相比,化合物2-N的濃度為1.25μmol/m L,2.5μmol/m L,5μmol/m L,10μmol/m L和20μmol/m L時,對卵巢癌細胞OVCA420活性抑制作用明顯(P0.05)。化合物4-N在所設置的所有實驗濃度梯度,即0.078125μmol/m L、0.15625μmol/m L、0.3125μmol/m L、0.625μmol/m L、1.25μmol/m L、2.5μmol/m L、5μmol/m L、10μmol/m L、20μmol/m L時,對OVCA420細胞株活性的抑制作用不明顯(P0.05)�；衔�5-N的濃度為所設置的所有實驗組濃度時,對卵巢癌OVCA420細胞株活性有極顯著的抑制作用(P0.01)。2-NH的濃度為5μmol/m L、10μmol/m L、20μmol/m L時,對卵巢癌OVCA420細胞株活性抑制作用明顯(P0.01)。化合物4-NH在所有實驗組濃度時,對OVCA420細胞株活性均具有顯著的抑制作用(P0.01)。化合物5-NH作用濃度為1.25μmol/m L、2.5μmol/m L、5μmol/m L、10μmol/m L、20μmol/m L時,對卵巢癌OVCA420細胞株活性抑制作用顯著(P0.05)。化合物2-S在20μmol/m L時,對OVCA420癌細胞活性有顯著的抑制作用(P0.05)�；衔�5-0濃度在0.3125μmol/m L、0.625μmol/m L、1.25μmol/m L、2.5μmol/m L、5μmol/m L、10μmol/m L、20μmol/m L時,對OVCA420癌細胞活性有極顯著的抑制作用(P0.01)。2.2對SKOV3細胞株活性的影響與陰性對照組相比,化合物2-N在1.25μmol/m L、2.5μmol/m L、5μmol/m L、10μmol/m L、20μmol/m L的濃度時,對癌細胞活性有顯著的抑制作用(P0.05)�；衔�4-N在所有實驗組濃度,對SKOV3細胞株活性均沒有明顯的抑制作用(P0.05)�；衔�5-N在所有實驗組濃度,對SKOV3細胞株活性沒有顯著的抑制作用(P0.05)。當化合物2-NH的濃度為20μmol/m L時,對SKOV3細胞株活性的抑制作用極顯著(P0.01)。當化合物4-NH的濃度在0.078125μ mol/m L、0.15625μmol/m L、0.3125μmol/m L、0.625μmol/m L、1.25μmol/m L、2.5μmol/m L、5μmol/m L、10μmol/m L、20μmol/m L時,對SKOV3細胞株活性具有顯著的抑制作用(P0.01)�；衔�5-NH濃度在0.3125μmol/m L、0.625μmol/m L、1.25μmol/m L、2.5μmol/m L、5μmol/m L、10μmol/m L、20μmol/m L時,對SKOV3細胞株活性的抑制作用極顯著(P0.01)�；衔�2-S的濃度為10μmol/m L、20μmol/m L時,對SKOV3細胞株活性具有極顯著的抑制作用(P0.01)。化合物5-0的濃度為20μmol/m L時,對SKOV3細胞株活性具有顯著的抑制作用(P0.05)。結論:1.有效結合多種具有抗癌活性的化學基團,合成具有良好生物活性的新型化合物,并對其結構進行核磁共振氫譜、碳譜、氟譜和高分辨質譜鑒定。2.4-N、5-N對卵巢癌細胞系的活性抑制不明顯,其余的化合物(2-N、2-NH、4-NH、5-NH、2-S、5-0)都表現(xiàn)出來較為顯著的卵巢癌細胞活性抑制作用。3.藥物化學的合成與卵巢癌細胞株的活性抑制作用相結合,提供一條新的卵巢癌藥物治療手段。
【圖文】：

化合物5-0的1HNMR

化合物5-0的13CNMR
【學位授予單位】：蘭州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R737.31

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本文編號：2675293