【摘要】：研究背景：全球不孕不育癥發(fā)病率呈現逐年上升趨勢,體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization embryo transfer, IVF-ET)技術從1978年開始應用于治療不孕不育癥患者。在治療過程中用控制性超促排卵(controlled ovarianhyperstimulation, COH)促排卵并獲得多個同時發(fā)育成熟的卵子是IVF成功的主要治療措施,而COH的效果取決于卵巢的反應性。卵巢低反應是臨床醫(yī)師遇到比較棘手的問題,低反應患者的獲卵數少可能會引起受精率及臨床妊娠率降低,從而導致取消治療周期。而卵巢高反應患者雖可獲得更多的卵子和胚胎,但卻可能發(fā)生卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS),主要表現為卵巢增大、血液濃縮、胸腹水及低血容量等,甚至有可能危及生命。卵巢對促排卵藥物的反應性難以預測,因此,了解決定卵巢反應的因素以及卵巢反應性的相關機制對選擇個體化的COH方案,提高IVF成功率非常重要。生長分化因子8(GDF8),又名肌肉生長抑制素,是轉化生長因子-β (TGF-β)超家族成員。GDF8是是骨骼肌生長自分泌／旁分泌途徑的關鍵抑制劑。GDF8還可以調節(jié)代謝,包括脂肪和蛋白合成,肥胖和胰島素抵抗。去年,GDF8首次被發(fā)現表達于人顆粒細胞和卵泡液中。在人顆粒細胞中,GDF8通過ACVR2A/ACVR2B/ALK5介導的依賴SMAD4的信號通路來下調SMAD4的表達,進而下調顆粒細胞PTX3的mRNA和蛋白的表達。PTX3對卵丘擴張、排卵以及體外受精是必需的。GDF8也會通過上調CTGF的表達來抑制顆粒細胞增生。GDF8調節(jié)顆粒細胞分泌類固醇激素,同時也調節(jié)顆粒細胞對促性腺激素的敏感性。所有的證據提示GDF8在卵巢功能的調節(jié)中扮演了重要的角色。針對卵巢反應性的臨床問題和研究現狀,我們從卵巢反應性相關的危險因素、發(fā)病機制出發(fā),結合臨床分析和實驗室研究,對卵巢反應性的預防和早期識別以及機制進行系統性研究。我們設計了如下三方面的研究：1、卵巢反應性相關危險因素的logistic分析；2、卵巢反應性相關臨床結局的研究；3、卵巢顆粒細胞上GDF8. ALK5、ACVR2A和ACVR2B的表達改變的研究。期望能為卵巢低反應和高反應的發(fā)生和防治提供啟示,減少其發(fā)生,保護女性的生育健康。第一部分卵巢反應性相關因素的logistic分析目的：探討卵巢反應性的危險因素,以早期識別、診斷和處理,改善IVF的成功率。方法：回顧性收集我院2014年1月-2015年1月的IVF5111個周期中隨機抽出15%的周期,約767個周期的臨床資料,其中低反應166個,正常反應409個,高反應192個,進行l(wèi)ogistic分析。對這767個周期的臨床特征數據進行統計分析。包括：年齡、不孕年限、不孕原因、IVF周期數、體重指數、手術史、過敏史、痛經史、初潮年齡、月經周期、經期時間、流產次數、吸煙、酗酒。用SPSS 23.0統計軟件進行相關的差異顯著性檢驗,雙側P0.05時差異有統計學意義。結果：1卵巢低反應的危險因素有：1.1年齡(OR=3.481,P=0.001).1.2 IVF周期數4次以上(OR=4.107,P=0.01)1.3肥胖,BMI≥25kg/m2 (OR=1.628, P=0.04)1.4子宮內膜異位癥Ⅲ期(OR=2.659,P=0.03)和Ⅳ期(OR=3.676,P=0.01)1.5既往有手術史(OR=1.534,P=0.02)1.6流產次數4次以上(OR=3.3,P=0.047)2、卵巢高反應的危險因素有：2.1年輕(OR=0.509,P=0.006)2.2偏瘦(OR=2.04,P=0.044)2.2月經周期不規(guī)律者(OR=1.687,P=0.001)2.3多囊卵巢綜合征者(OR=2.237,P=0.004)結論：1年齡,肥胖(BMI≥25kg/m2),子宮內膜異位Ⅲ期和Ⅳ期,既往有手術史,流產次數4次以上,IVF周期數4次以上是卵巢低反應的高危因素。臨床醫(yī)生對以上患者要意識到卵巢低反應的可能性,強化相關預防和監(jiān)測。2年輕,偏瘦(BMI18.5kg/m2),月經周期不規(guī)律,多囊卵巢綜合征是卵巢高反應的高危因素。臨床醫(yī)生對以上患者要意識到卵巢高反應的可能性,強化相關預防和監(jiān)測。第二部分IVF-ET中不同卵巢反應性與臨床結局的研究目的：探討不同卵巢反應性的臨床結局,了解卵巢反應性的臨床影響。方法：回顧性收集研究我院2014年1月-2015年1月因輸卵管性因素行常規(guī)IVF-ET治療(排除ICSI治療周期)卵巢低反應200例,卵巢正常反應200例,卵巢高反應200例。對這600個周期的臨床特征數據進行統計分析。包括：年齡、不孕年限、體重指數、基礎FSH、Gn用量、Gn時間、移植當天內膜厚度、MII數、受精率、有效胚胎數、移植胚胎數、周期取消率、生化妊娠率、臨床妊娠率、流產率、活產率。用SPSS23.0統計軟件進行相關的差異顯著性檢驗,雙側P0.05時差異有統計學意義。結果：135歲的卵巢低反應組MII數,有效胚胎數和臨床妊娠率較正常組顯著下降；而35歲的高反應組MII數,受精率,有效胚胎數和周期取消率較正常組顯著上升,ET胚胎數顯著下降,但臨床妊娠率無顯著差異。235歲的卵巢低反應組MII數,有效胚胎數,ET胚胎數和臨床妊娠率較正常組顯著下降；而≥35歲的高反應組MII數,有效胚胎數較正常組顯著上升,ET胚胎數和臨床妊娠率顯著下降。結論：1卵巢低反應的MII數的下降導致有效胚胎數的下降,進而使得臨床妊娠率下降。2、35歲卵巢高反應可能OHSS的并發(fā)癥發(fā)生率高,導致周期取消率上升�！�35歲卵巢高反應可能由于高雌激素的作用導致子宮內膜容受性下降,從而導致臨床妊娠率的下降。第三部分GDF8及其受體在不同卵巢反應性顆粒細胞中的表達目的：檢測不同卵巢反應性女性血清和卵泡液中GDF8的濃度以及顆粒細胞上GDF8、ALK5、ACVR2A、ACVR2B的表達。方法：以20例卵巢低反應、20例卵巢正常反應和20例卵巢高反應患者為研究對象,elisa方法檢測卵泡液中GDF8的濃度。用細胞熒光免疫方法在顆粒細胞上定位GDF8、ALK5、ACVR2A、ACVR2B的表達。用western blot和RT-PCR方法檢測顆粒細胞上GDF8、ALK5、ACVR2A、ACVR2B蛋白和mRNA的表達。結果：1、GDF8在血清中的濃度各組均不同(低反應：3140.24±685.99pg/ml;正常反應：2417.07±407.86pg/ml;高反應：1954.43±451.30pg/ml),低反應組濃度較正常反應組顯著升高,高反應組與正常反應組之間無統計學差異。2、GDF8在卵泡液中的濃度各組均不同(低反應：1827.61±389.51 pg/ml;正常反應：1340.85±350.89 pg/ml;高反應：1370.19±359.49pg/ml),低反應組濃度較正常反應組顯著升高,高反應組與正常反應組之間無統計學差異。3、GDF8、ALK5、ACVR2A、ACVR2B定位于顆粒細胞的胞漿和胞膜上。4、低反應組GDF8、ALK5 mRNA較正常反應組顯著升高,ACVR2A、ACVR2B mRNA較正常反應組無顯著差異。5、低反應組GDF8、ALK5、ACVR2B蛋白較正常反應組升高,ACVR2A蛋白較正常反應組無顯著差異。結論：1人顆粒細胞上GDF8的高表達和人卵泡液中GDF8高濃度可能在卵巢低反應的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用；2人顆粒細胞上受體ACVR2B、ALK5的高表達與ACVR2A的低表達可能與卵巢低反應有關。
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【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R714.8

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本文編號：2450496