【摘要】：宮腔粘連(intrauterine adhesions,IUAs)是指在子宮內(nèi)膜受到創(chuàng)傷后導致的子宮腔部分或全部消失。該病的發(fā)生主要是在子宮內(nèi)膜(基底層)受到機械損傷、感染或子宮畸形矯治術(shù)后因嚴重內(nèi)膜損傷而難以修復,引起宮腔粘連及部分或全部宮腔的消失。胎盤殘留和重復人工流產(chǎn)后發(fā)生率近40%。盡管青少年的性開放程度在提高,但相對薄弱的避孕意識及避孕措施不到位使得年輕女性的非意愿妊娠率明顯增加,加之無痛技術(shù)的推廣和普及導致重復的宮腔操作也增多,繼而加重內(nèi)膜的損傷并使IUAs愈演愈烈,當然宮腔鏡的廣泛應(yīng)用也使宮腔粘連的發(fā)現(xiàn)率明顯提高。IUAs可引起月經(jīng)異常、腹痛、不孕及輔助生殖時受精卵植入困難、反復流產(chǎn)等問題,它已成為嚴重影響生育年齡女性生殖預后及生活質(zhì)量的頑癥之一,目前尚缺乏行之有效的治療方法。當前針對IUAs的治療措施主要為宮腔鏡下粘連分離,術(shù)后應(yīng)用激素、放置節(jié)育器或其他支撐材料、置入生物膠等手段以防止粘連再形成,但重度IUAs治療后再復發(fā)率仍高達20%~60%。因此,急需探索新的方法以重建和修復IUAs患者的子宮內(nèi)膜,降低復發(fā)率,改善患者妊娠結(jié)局及月經(jīng)狀況。生理狀態(tài)下育齡女性的子宮內(nèi)膜隨著月經(jīng)周期的變化不斷發(fā)生增殖、分泌和脫落的循環(huán)。那么,正常子宮內(nèi)膜為什么能夠不斷完成和重復無瘢痕再生呢?專家們提出了在子宮內(nèi)膜基底層可能存在干/祖細胞的觀點。Chan等首次在人子宮內(nèi)膜基底層中分離并培養(yǎng)出了上皮細胞和間質(zhì)細胞兩類具有克隆能力的細胞,印證了子宮內(nèi)膜中存在成體干細胞的假說。隨后,也有學者從分別處于生育期、圍絕經(jīng)期和口服避孕藥期間女性的子宮內(nèi)膜中分離出極少量的上皮細胞和間質(zhì)細胞的集落生成單位,進一步證實了子宮內(nèi)膜存在干/祖細胞的理論。Taylor HS在骨髓移植受者體中發(fā)現(xiàn)了與供者HLA型別相符的由骨髓干細胞分化而來的子宮內(nèi)膜細胞,證實了子宮內(nèi)膜細胞可以由非子宮源性的干細胞分化而來,開啟了再生醫(yī)學修復子宮內(nèi)膜損傷的新篇章。再生醫(yī)學中關(guān)于子宮內(nèi)膜損傷修復的細胞來源主要集中于骨髓間充質(zhì)干細胞、胚胎干細胞或月經(jīng)血來源的子宮內(nèi)膜干細胞,但這些干細胞來源數(shù)量少或存在倫理爭議,或收集程序工藝繁瑣,污染概率大,效率差,不能滿足治療需求。而同為成體干細胞的脂肪來源間充質(zhì)干細胞,因其來源廣泛,更易實現(xiàn)自體移植,以最大限度的減少倫理爭議及免疫排斥,已成為子宮內(nèi)膜修復與重建的優(yōu)勢干細胞來源。因此本研究選用自帶標記的綠色熒光蛋白轉(zhuǎn)基因大鼠來源的脂肪間充質(zhì)干細胞(adipose-derived stem cells from green fluorescent protein transgenic rat,GFP-ASCs)作為研究工具,檢測GFP-ASCs的增殖及多向分化潛能,隨細胞傳代的變化檢測綠色熒光蛋白(green fluorescent protein,GFP)表達及衰減;并通過構(gòu)建大鼠宮腔粘連模型,將體外培養(yǎng)的GFP-ASCs通過原位移植或復合小腸黏膜下基質(zhì)(small intestinal submucosa,SIS)等方式移植,觀察子宮內(nèi)膜修復的病理形態(tài)學變化、容受性改善及GFP-ASCs對修復的影響。也初步探討了TGF-β1/Smad3通路在宮腔粘連形成和GFP-ASCs修復內(nèi)膜中的作用機制,期望為IUAs的治療探索出新的方法和方向。第一部分大鼠GFP-ASCs分離、培養(yǎng)基及鑒定目的:分離、培養(yǎng)GFP-ASCs,檢測表面標記物及多向分化潛能,評價GFP表達的穩(wěn)定性。方法:1在無菌條件下,取綠色熒光轉(zhuǎn)基因SD大鼠腹股溝脂肪,Ⅰ型膠原酶消化法分離GFP-ASCs,傳代、純化、培養(yǎng)。2流式細胞學檢測第3代ASCs表面標記分子的表達情況,如CD29、CD44、CD90、CD105、CD45、CD34。并進行成脂、成骨誘導培養(yǎng),茜素紅及油紅O染色鑒定誘導分化情況。3將不同代數(shù)的GFP-ASCs進行爬片培養(yǎng),在融合度約為50%時,用4%多聚甲醛固定,DAPI染核后,熒光顯微鏡觀察熒光標記情況。4利用MTT檢測不同濃度和時長GFP-ASCs復合SIS培養(yǎng)的活性變化。結(jié)果:1原代培養(yǎng)的GFP-ASCs約24 h可貼壁,呈多角形或小梭形;72 h幾乎全部貼壁,呈現(xiàn)長梭形,散在的細胞集落形成;7~9d后融合度達到90%左右,可進行傳代,之后根據(jù)細胞融合度進行傳代,第2代以后細胞形態(tài)趨于穩(wěn)定,呈纖維細胞樣漩渦狀生長。2流式細胞學檢測檢測結(jié)果:CD29(+)、CD44(+)、CD90(+)、CD105(+)、CD34(±)及CD45(—),其表達率依次為99.99%、97.48%、99.91%、100%、58.05%、0.79%。3原代、第1、2、3代GFP-ASCs在熒光顯微鏡下可見細胞貼壁、生長狀態(tài)良好,形態(tài)清晰,整個細胞呈綠色熒光,以細胞核最為明顯,輪廓清楚,隨著傳代次數(shù)的增加未見熒光衰減,綠色熒光陽性表達率近100%。4定向誘導分化結(jié)果:成脂培養(yǎng)基誘導培養(yǎng),可見細胞形態(tài)變化,油紅O染色,可見圓形油滴形成;成骨誘導后可見礦化結(jié)節(jié)沉積,茜素紅染色呈紅色。5 GFP-ASCs與SIS復合時,整個檢測過程高濃度組中細胞活性始終高于低濃度組,兩組變化趨勢基本相同,于復合24 h時最高,之后下降,于第4 d后開始上升。結(jié)論:GFP-ASCs具有良好的增殖和多向分化能力,在傳代過程中綠色熒光表達穩(wěn)定無衰減,可作為干細胞移植的種子細胞,觀察移植效果和細胞示蹤定位�？蛇x擇高濃度GFP-ASCs、復合SIS 24 h作為后續(xù)實驗干細胞移植的標準。第二部分大鼠宮腔粘連模型的構(gòu)建與穩(wěn)定性評價目的:構(gòu)建與臨床IUAs病理變化相近,穩(wěn)定性高的大鼠IUAs模型。方法:1采用陰道涂片法確定大鼠動情周期,選擇(220~250)g動情期SD大鼠48只備用。將實驗動物隨機分為三組:(1)雙重損傷組:利用微型刮匙搔刮兩側(cè)宮角,并放置一根浸泡過LPS的棉線,48 h后撤出;(2)化學損傷組:將苯酚膠漿劑0.03 ml,注射到雙側(cè)宮角;(3)正常對照組。2在術(shù)后不同時間點:2 d、7 d、14 d、21 d,每組處死4只,進行HE和Masson染色,觀察子宮內(nèi)膜的厚度、腺體數(shù)量及纖維化面積,綜合評價宮腔粘連情況。3利用免疫組織化學法檢測角蛋白的表達。結(jié)果:1子宮內(nèi)膜HE染色隨時間的變化:(1)雙重損傷組:建模后2 d,可見子宮內(nèi)膜上皮線的完整性被破壞,宮腔內(nèi)組織脫落碎片,大量纖維素滲出,炎細胞浸潤,間質(zhì)水腫,膠原纖維稍增多;7 d后,宮腔內(nèi)可見粘連帶,宮腔縮小,未閉鎖部分覆蓋扁平或低柱狀上皮,間質(zhì)腺體數(shù)量減少,纖維化面積較對照組明顯增加,纖維化增生,間質(zhì)區(qū)少見少量毛細血管;建模14 d和21 d,與第7 d鏡下表現(xiàn)相似,纖維化更加明顯,宮腔粘連帶增多,宮腔縮小。(2)化學損傷組:在苯酚膠漿劑注入宮角時,宮角因受化學試劑燒灼變成白色。損傷后2 d可見細胞核消失,細胞破裂失去正常形態(tài),內(nèi)膜層被灼傷壞死,腺體減少,尚未脫落,在被內(nèi)膜層與肌層交界處可見大量炎性細胞浸潤;7 d時,可見纖維增生粘連帶的形成,未被粘連覆蓋的部位有上皮細胞覆蓋,有少許腺體新生,間質(zhì)稀疏;14 d和21 d時,宮腔稍恢復,柱狀上皮細胞覆蓋內(nèi)膜腔,間質(zhì)腺體增多,無炎癥細胞浸潤。2建模后病理形態(tài)學指標評價:(1)兩組的子宮內(nèi)膜腺體數(shù)量在造模后的2 d,7 d和14 d時均明顯小于正常對照組(P0.05),但在21 d時,雙重損傷組依舊小于正常對照組(P0.05),化學損傷組與正常組無差異(P0.05);(2)兩組子宮內(nèi)膜厚度在造模后2 d,14 d和21 d時,均小于正常組(P0.05);(3)雙重損傷組的內(nèi)膜纖維化面積比在7 d,14 d和21 d時均高于正常組(P0.05),但化學損傷組與正常組的纖維化面積差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。3兩組的子宮AE1/AE3表達量在造模后的2 d,7 d和14 d時均明顯小于正常對照組(P0.05),但在21 d時,雙重損傷組依舊小于正常對照組(P0.05),化學損傷組與正常組無差異(P0.05)。結(jié)論:苯酚膠漿劑的化學損傷和雙重損傷均能引起子宮內(nèi)膜損傷,形成宮腔粘連。機械與感染雙重損傷構(gòu)建的模型更加穩(wěn)定,成為后續(xù)干細胞治療的最佳動物模型選擇。第三部分GFP-ASCs不同移植方式治療IUAs的療效評價目的:探索SIS作為宮腔粘連隔離材料的可行性,ASC-GFP原位注射或復合SIS移植對宮腔粘連的療效評價。方法:1選擇更加穩(wěn)定的刮宮和感染雙重損傷法建立雙側(cè)宮角損傷的宮腔粘連模型,在建模1周后給予不同治療方案。2治療方案分組:1)模型組:治療時僅給予開關(guān)腹手術(shù),不進行任何操作;2)Gel組:每側(cè)宮角給予0.3 ml自交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠(塞納斯,常州百瑞吉生物藥有限公司)宮腔內(nèi)注射隔離;3)ASCs組:每側(cè)宮角給予1×106個GFP-ASCs沿縱軸肌壁間注射;4)SIS組:SIS聯(lián)合模具置入雙側(cè)宮角腔內(nèi);5)ASCs+SIS組:1×106個GFP-ASCs復合SIS分別移植入雙側(cè)宮角內(nèi)。在給予治療后7 d,14 d,21 d收集子宮標本。3收集的子宮標本用于以下檢測:1)通過HE染色觀察子宮內(nèi)膜形態(tài)改變,并記錄腺體數(shù)量,測量子宮內(nèi)膜厚度。Masson染色觀察子宮內(nèi)膜纖維化情況,利用IPP軟件記錄纖維化面積百分比。2)提取子宮組織m RNA,q RT-PCR檢測容受性相關(guān)因子LIF、HOXA10,發(fā)病機制相關(guān)因子TGF-β1、Smad3的基因水平的表達。3)提取子宮組織全蛋白,western blot檢測TGF-β1、Smad3在蛋白水平的表達。4)利用免疫組化檢測上皮角蛋白(AE1/AE3)、雌激素受體α(ER-α)的表達及位置情況。5)子宮組織冰凍切片熒光顯微鏡下觀察GFP-ASCs的定位。4以模型鼠雙側(cè)宮角一側(cè)宮角給予以上治療,另外一側(cè)作為自身對照,每組3只大鼠,治療后2個月,與雄鼠配對,以單側(cè)子宮角的受孕胚胎個數(shù)評價內(nèi)膜功能。結(jié)果:1病理形態(tài)學相關(guān)指標的變化:1)模型組中形態(tài)學變化與第二部分中變化一致,四個治療組的子宮內(nèi)膜形態(tài)均有不同程度的恢復,其中以Gel組和ASCs+SIS組改善最為明顯,ASCs組的改善最微弱。Masson染色顯示:模型組在第7 d,14 d和21 d時均可見宮腔閉鎖及粘連帶的形成,較多的藍色膠原纖維沉積,比較雜亂,排列無規(guī)律。Gel組、SIS組和ASCs+SIS組膠原纖維相對顏色較淺,且隨著治療時間延長而變淺,排列較規(guī)律。ASCs組膠原纖維沉積較嚴重,排列略雜亂。2)子宮內(nèi)膜腺體數(shù)量:7 d時,各組無差異(P0.05),14 d時,Gel組和ASCs+SIS組的腺體數(shù)量明顯多于模型組(3.75 vs 2.75,P=0.019;3.94vs 2.75,P=0.009),且ASCs+SIS組優(yōu)于ASC組s和SIS組(3.94 vs 2.93,P=0.019;3.94 vs 2.44,P=0.001);21 d時,Gel組和ASCs+SIS組的腺體數(shù)量明顯多于模型組(5.56 vs 2.62,P=0.000;4.21 vs 2.62,P=0.033);3)子宮內(nèi)膜厚度:7 d時,ASCs組和ASCs+SIS組均大于模型組(636.06μm vs 419.88μm,P=0.000;457.47μm vs 419.88μm,P=0.018),且大于Gel組(636.06μm vs 396.62μm,P=0.000;457.47μm vs 396.62μm,P=0.006);14 d時,ASCs組和ASCs+SIS組均大于模型組(528.98μm vs315.92μm,P=0.008;498.33μm vs 315.92μm,P=0.022)21 d時,四個治療組的內(nèi)膜厚度均厚于模型組(561.98μm vs 319.02μm,P=0.009;776.22μm vs 319.02μm,P=0.000;590.11μm vs 319.02μm,P=0.004;538.03μm vs319.02μm,P=0.018)。4)子宮內(nèi)膜纖維化面積比:7 d時,SIS組的纖維化面積百分比最小(14.50%),其余幾組間無差異;14 d時,Gel組,SIS組和ASCs+SIS組纖維化程度均低于模型組(16.33%vs 30.44%,P=0.000;29.40%vs 30.44%,P=0.002;16.18%vs 30.44%,P=0.000);21 d時,SIS組和ASCs+SIS組纖維化程度均低于模型組(12.00%vs 20.08%,P=0.000;11.28%vs 20.08%,P=0.002)。2 TGF-β1、Smad3和LIF、Hoxa10 m RNA表達變化1)TGF-β1 m RNA變化:在7 d時,Gel組和SIS組的TGF-β1表達低于模型組(0.55-fold vs 1-fold,P=0.039;0.42-fold vs 1-fold,P=0.010);14 d時,Gel組和ASCs+SIS組的TGF-β1表達低于模型組(0.49-fold vs 1-fold,P=0.001;0.48-fold vs 1-fold,P=0.001);21 d時各組之間的TGF-β1水平無差異。2)Smad3 m RNA變化:僅在14 d時五組整體差異有意義,ASCs+SIS組Smad3的表達低于模型組(0.73-fold vs 1-fold,P=0.033);在7 d和21 d時,各組間無統(tǒng)計學差異(P0.05)。3)Hoxa10 m RNA變化:7 d時,各組間Hoxa10 m RNA無統(tǒng)計學差異(P0.05);14 d時,Gel組、SIS組及ASCs+SIS組的Hoxa10 m RNA相對表達量明顯高于模型組(4.17-fold vs 1-fold,P=0.020;4.84-fold vs 1-fold,P=0.006;4.02-fold vs 1-fold,P=0.026);21 d時,Gel組和ASCs+SIS組的Hoxa10 m RNA相對表達量明顯高于模型組(4.47-fold vs 1-fold,P=0.031;5.61-fold vs 1-fold,P=0.005);各治療組間相互比較,ASCs+SIS組的Hoxa10m RNA相對表達量明顯高于ASCs組(5.61-fold vs 1.64-fold,P=0.015).4)LIF m RNA變化:7 d時,各組間LIF m RNA無統(tǒng)計學差異;14 d時,ASCs組和ASCs+SIS組的LIF m RNA相對表達量明顯高于模型組(1.76-fold vs 1-fold,P=0.002;2.46-fold vs 1-fold,P=0.000);21 d時,ASCs+SIS組的LIF m RNA相對表達量明顯高于模型組(2.21-fold vs 1-fold,P=0.027)。3 Western blot結(jié)果1)TGF-β1蛋白水平的表達:在治療后7 d時,Gel組、SIS組和ASCs+SIS組TGF-β1的表達低于模型組和ASCs組;在14 d時,四個治療組的表達量均降低,略少于模型組;第21 d,五組的TGF-β1表達量均降低,表達量相似。2)Smad3蛋白水平的表達:在治療后7 d時,SIS組和ASCs+SIS組Smad3的表達低于模型組,Gel組和ASCs組的Smad3表達量相當;在14 d時,Gel組和SIS組Smad3表達量降低,低于模型組;第21 d,四個治療組和模型組的Smad3表達量相似,達到一個穩(wěn)定階段。4免疫組化結(jié)果1)AE1/AE3蛋白表達量:7 d時,Gel組和SIS組AE1/AE3的表達量明顯高于模型組(P=0.011;P=0.000);14 d時,Gel組和SIS組AE1/AE3的表達量依舊明顯高于模型組(P=0.001;P=0.049)。21 d時,Gel組,SIS組和ASCs+SIS組的AE1/AE3表達量依舊明顯高于模型組(P=0.002;P=0.000;P=0.008)。2)ER-α蛋白表達量:7 d時,Gel組和SIS組ER-α的表達量明顯高于模型組(P=0.004;P=0.000);14 d時,Gel組和ER-α的表達量依舊明顯高于模型組(P=0.004);21 d時,Gel組,SIS組和ASCs+SIS組的AE1/AE3表達量依舊明顯高于模型組(P=0.001;P=0.001;P=0.000)。5免疫熒光顯微鏡觀察子宮組織的冰凍切片發(fā)現(xiàn)在ASCs組和ASCs+SIS組移植后21 d內(nèi)均可見到GFP-ASCs存在于子宮內(nèi)膜間質(zhì)內(nèi),且ASCs+SIS組中GFP-ASCs隨著觀察時間的延長而減少,并未發(fā)現(xiàn)移植的干細胞出現(xiàn)在上皮及腺體位置。6各組子宮角妊娠結(jié)果模型側(cè)的宮角胚胎數(shù)較少(0~3只),Gel組治療側(cè)宮角胚胎數(shù)增多(6~9只),ASCs組治療側(cè)宮角胚胎著床數(shù)增加不明顯(2~5只),SIS組治療側(cè)宮角胚胎著床數(shù)增多(4~6只),ASCs+SIS組治療側(cè)宮角胚胎著床數(shù)增多明顯,與Gel組治療相似(7~9只)結(jié)論:1醫(yī)用自交聯(lián)透明質(zhì)酸可以有效預防IUAs的粘連再形成,有助于改善內(nèi)膜的形態(tài),并提高早期內(nèi)膜容受性,改善妊娠情況。2 ASCs原位肌層間注射移植,不能明顯改善子宮內(nèi)膜情況。3 SIS復合或不復合ASCs移植后,均可明顯改善子宮內(nèi)膜病理形態(tài)學指標,減少纖維化,促進內(nèi)膜生長,提高內(nèi)膜容受性,改善妊娠情況。以SIS復合ASCs效果更加突出。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R711.74

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4 林小娜;改善宮腔粘連預后的臨床和動物實驗研究[D];浙江大學;2015年

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1 高瑞卿;宮腔粘連的臨床分析及妊娠結(jié)局的影響因素分析[D];福建醫(yī)科大學;2015年

2 張建潔;宮腔粘連分離術(shù)對妊娠結(jié)局的影響(附76例報道)[D];河北醫(yī)科大學;2015年

3 祁鑫;陰道用芬嗎通對宮腔粘連的療效觀察[D];河北醫(yī)科大學;2015年

4 王改;建立機械損傷大鼠宮腔粘連模型及雌激素預防粘連的初步研究[D];安徽醫(yī)科大學;2015年

5 楊蕓;宮腔粘連分離術(shù)后再粘連的預防的臨床研究[D];蘇州大學;2015年

6 馬文琴;醫(yī)用膜聯(lián)合球囊預防宮腔粘連術(shù)后再粘連的療效觀察和機理研究[D];蘇州大學;2015年

7 周艷;補腎祛瘀法治療中重度宮腔粘連宮腔鏡分離術(shù)后的臨床療效觀察[D];南京中醫(yī)藥大學;2014年

8 徐潔;雌激素受體及基質(zhì)金屬蛋白酶-9在宮腔粘連中的表達意義[D];南方醫(yī)科大學;2015年

9 任娟;ER、PR和GHR在宮腔粘連患者子宮內(nèi)膜組織中的表達及意義[D];安徽醫(yī)科大學;2015年

10 秦琰;子宮球囊支架預防宮腔粘連術(shù)后復發(fā)的臨床研究[D];內(nèi)蒙古民族大學;2015年

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