發(fā)布時(shí)間：2018-05-05 23:55

  本文選題：宮頸癌前病變 + cGAS-STING信號(hào)通路��； 參考：《暨南大學(xué)》2015年碩士論文

【摘要】：研究目的:宮頸癌是女性第二大常見(jiàn)腫瘤,但是它的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)緩慢的過(guò)程,從早期的癌前病變到宮頸癌經(jīng)歷數(shù)年到數(shù)十年。因此,早期發(fā)現(xiàn)宮頸癌前病變對(duì)于宮頸癌的防治有著重要意義。目前HPV被公認(rèn)為是致宮頸癌的生物因素,當(dāng)然環(huán)境因素和遺傳因素在宮頸癌前病變甚至癌變過(guò)程中也起到重要作用,如不健康的性生活行為、孕產(chǎn)史、生活習(xí)慣、生活環(huán)境等都可能增加患宮頸癌前病變的機(jī)會(huì)。但是,即使有相同環(huán)境暴露或者感染相同亞型HPV的情況下,個(gè)體罹患宮頸癌前病變的風(fēng)險(xiǎn)依然有很大差異,環(huán)境因素的效應(yīng)主要由個(gè)體的遺傳易感性決定。環(huán)鳥(niǎo)苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)是一種體內(nèi)的DNA識(shí)別受體,它能夠識(shí)別外源DNA,外源DNA激活cGAS后能活化STING蛋白,并通過(guò)下游TBK1-IRF3和IKK-NF-κB等一系列的信號(hào)傳導(dǎo),誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素(IFNs)的產(chǎn)生。大量研究顯示IFNs在抗病毒、抗細(xì)胞增殖、介導(dǎo)固有免疫和特異性免疫發(fā)揮重要作用。目前cGAS-STING固有免疫信號(hào)通路、HPV感染和宮頸癌前病變關(guān)聯(lián)的研究尚無(wú)報(bào)道,但從個(gè)體遺傳易感性的差異角度,我們認(rèn)為cGAS-STING固有免疫信號(hào)通路是機(jī)體抗HPV感染的重要環(huán)節(jié),而該通路關(guān)鍵基因的遺傳多態(tài)性可能影響該信號(hào)通路關(guān)鍵基因和蛋白的表達(dá),影響個(gè)體識(shí)別HPV病毒以及清除病毒能力,導(dǎo)致人群中部分個(gè)體存在HPV的持續(xù)感染,增加患宮頸癌前病變甚至宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)。此外,瑞典人群的全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)在MHC上和MICA的移碼突變點(diǎn)A5.1高度連鎖的基因多態(tài)性位點(diǎn),提示可能與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān),但是該關(guān)聯(lián)尚未在中國(guó)人群中進(jìn)行驗(yàn)證。因此,本研究旨在探討cGAS-STING固有免疫信號(hào)通路、MHC基因的多態(tài)性與宮頸癌前病變易感性的關(guān)聯(lián)。研究方法:1.采用1:1配對(duì)的病例對(duì)照研究設(shè)計(jì),宮頸癌前病變組和對(duì)照組各296例,采集宮頸脫落細(xì)胞進(jìn)行HPV的DNA分型檢測(cè)和液基薄層細(xì)胞學(xué)檢測(cè)(TCT);采集靜脈抗凝血,提取全血DNA。2.通過(guò)設(shè)計(jì)流行病學(xué)調(diào)查問(wèn)卷收集研究對(duì)象基本信息,包括一般人口學(xué)情況(年齡、醫(yī)療保險(xiǎn)類型、家庭月收入等)、疾病史、月經(jīng)史、孕產(chǎn)史和個(gè)人行為習(xí)慣等。3.利用Hapmap基因組數(shù)據(jù)庫(kù)篩選cGAS、STING、MHC基因的潛在功能的SNPs位點(diǎn),并進(jìn)行文獻(xiàn)檢索尋找尚未在中國(guó)人群驗(yàn)證的位點(diǎn),通過(guò)基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時(shí)間質(zhì)譜進(jìn)行基因型檢測(cè)。4.使用SPSS 16.0、PHASE 2.0、Haploview 4.0軟件分析基因、環(huán)境以及二者的交互作用在宮頸癌前病變進(jìn)展中的作用。研究結(jié)果:1.單因素分析發(fā)現(xiàn):醫(yī)療保險(xiǎn)、初次性生活年齡、每月性生活次數(shù)、被動(dòng)吸煙頻率、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、懷孕次數(shù)在宮頸癌前病變組和對(duì)照組有顯著性差異(P0.05)。2.HPV分型檢測(cè)結(jié)果顯示,宮頸癌前病變組中HPV的感染率為73.31%,高于對(duì)照組(31.08%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。不同亞型感染率高至低排序顯示,病例組和對(duì)照組排在前四位的HPV感染型別相同,分別是HPV52、HPV58、HPV16和HPV18。而HPV52(P=0.000)、HPV58(P=0.000)、HPV16(P=0.003)、HPV18(P=0.034)、HPV51(P=0.002)、HPV68(P=0.017)、HPV31(P=0.001)和HPV33(P=0.038)在病例組和對(duì)照組間的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HPV感染者發(fā)生ASCUS、LSIL、HSIL的風(fēng)險(xiǎn)性分別是未感染者的4倍(P=0.000)、9.12倍(P=0.000)和4.41倍(P=0.000)。3.采用1:1配對(duì)的條件logistic回歸分析,結(jié)果顯示:初次性生活年齡過(guò)早(OR=0.92,P=0.000)、懷孕次數(shù)多(OR=1.23,P=0.016)和發(fā)生HPV感染(OR=6.23,P=0.000)是影響宮頸癌前病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。4.本研究共篩選和檢測(cè)多少個(gè)基因的9個(gè)SNP位點(diǎn)(zh419、rs311675、rs4032697、rs7761170、rs610913、rs9352000、rs7380824、rs1131769、rs2516448),在校正初次性生活年齡、懷孕次數(shù)和是否感染HPV后,cGAS基因的zh419與宮頸癌前病變存在關(guān)聯(lián);與AA基因型相比,個(gè)體攜帶AG基因型會(huì)降低發(fā)生宮頸癌前病變的風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.63,P=0.041)。在顯性遺傳模型下,攜帶AG/GG基因型發(fā)生宮頸癌前病變的風(fēng)險(xiǎn)是攜帶AA基因型的0.64倍(OR=0.64,P=0.037)。均未發(fā)現(xiàn)其余8個(gè)SNP位點(diǎn)和單倍體型與宮頸癌前病變的關(guān)聯(lián)。5.經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,基因-基因、基因-環(huán)境、環(huán)境-環(huán)境之間存在相加交互作用,但顯著性檢驗(yàn)結(jié)果顯示沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)論:初次性生活年齡過(guò)早、懷孕次數(shù)多和感染高危型別HPV是影響宮頸癌前病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,固有免疫關(guān)鍵基因cGAS的多態(tài)性位點(diǎn)與宮頸癌前病變相關(guān),但本次研究尚未能發(fā)現(xiàn)影響宮頸癌前病變易感性的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相加交互作用。
[Abstract]:In this study , we have found that the innate immune signaling pathway of cervical cancer is an important role in the prevention and treatment of cervical cancer . The results showed that HPV infection rate was 73.31 % , HPV18 ( P = 0.000 ) , HPV16 ( P = 0.003 ) , HPV18 ( P = 0.034 ) , HPV51 ( P = 0.002 ) , HPV68 ( P = 0.034 ) , HPV51 ( P = 0.002 ) , HPV68 ( P = 0 . 017 ) , HPV31 ( P = 0.000 ) , HPV16 ( P = 0 . 003 ) , HPV18 ( P = 0.034 ) , HPV51 ( P = 0.002 ) , HPV68 ( P = 0 . 017 ) , HPV31 ( P = 0 . 001 ) and HPV33 ( P = 0 .

【學(xué)位授予單位】：暨南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R737.33

【參考文獻(xiàn)】

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