本文選題：胰島素受體基因　切入點：單核苷酸多態(tài)性　出處：《山東大學》2014年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：第一部分 胰島素受體基因與多囊卵巢綜合征相關性的病例-對照研究 研究背景：多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期婦女最常見的一種復雜的內(nèi)分泌異常及代謝紊亂所致的疾病,發(fā)病率占生育期婦女的5%-8%。其臨床表現(xiàn)和生化特征具有高度異質(zhì)性,以慢性無排卵和高雄激素血癥為特征。PCOS確切的遺傳方式及其分子機制目前仍不明了。近年來多數(shù)學者認為其病理生理機制是胰島素抵抗(IR)以及繼發(fā)的高胰島素血癥(HI)所致的代謝紊亂,這可能給PCOS的婦女帶來嚴重的遠期并發(fā)癥,主要包括糖脂代謝異常所致的胰島素抵抗(IR)、2型糖尿病(T2DM)、高血脂癥、心血管疾病(CVD)甚至是代謝綜合征(MS),以及慢性無排卵使雌激素依賴性腫瘤發(fā)生風險增加。多個候選基因已被證實與PCOS密切相關,在這些候選基因中,胰島素受體(INSR)作為胰島素信號轉(zhuǎn)導途徑的關鍵位點,其基因可能是PCOS的易感基因。INSR基因位于人第19對染色體短臂末端(19p13.3),在胰島素代謝方面起著重要的作用�，F(xiàn)有證據(jù)顯示胰島素受體(INSR)結(jié)合后缺陷是導致胰島素抵抗(IR)的分子機制,胰島素受體的酪氨酸激酶域突變已被證明可導致嚴重的胰島素抵抗(IR)和高胰島素血癥(HI)。已有研究發(fā)現(xiàn),INSR基因rs2252673多態(tài)位點與韓國人以及高加索人群的PCOS發(fā)病相關。在本課題中,我們選取INSR基因rs2252673位點在中國漢族人群中進行病例-對照研究,以探討此位點與中國漢族人群PCOS發(fā)病易感性的相關性。目的：探討胰島素受體(INSR)基因rs2252673單核苷酸多態(tài)性(SNP)與我國多囊卵巢綜合征(PCOS)發(fā)病易感性的關系,進一步確證INSR基因在多囊卵巢綜合征發(fā)病中的風險。 方法：選擇2007年7月-2013年4月在山東大學附屬生殖醫(yī)院就診的224例漢族PCOS患者和192例對照組,測量所有研究對象的身高、體重,并計算體重指數(shù)(BMI),并空腹測定卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、泌乳素(PRL)、睪酮(T)以及雌二醇(E2)；檢測空腹血糖(FBG)、胰島素(FINS),測定總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)水平。提取基因組DNA,采用PCR技術(shù)和直接測序法對INSR基因位點rs2252673進行基因型分析。根據(jù)其基因型分組,分別比較其各基因組間臨床及代謝指標的差異；根據(jù)體重指數(shù)(BMI)對PCOS患者進行分組,對各亞組之間進行基因型的比較。 結(jié)果：(1)PCOS組和對照組CC、CG和GG基因型頻率分別為8%vs14.6%、38.8%vs42.2%,和53.1%vs43.2%, C、G等位基因頻率分別為27.5%vs35.7%、72.5%vs64.3%；兩組間INSR基因rs2252673基因型頻率及等位基因頻率差異均有統(tǒng)計學意義(P0.05)。(2)Rs2252673不同基因型間臨床、代謝指標比較未發(fā)現(xiàn)明顯的差別(P0.05)。而將基因型CG和GG合并后,CG和GG基因型患者的膽固醇水平偏高(t=2.072,p=0.048)而高密度脂蛋白水平偏低(t=2.274,p=0.026)。而且,雖然在統(tǒng)計上沒有意義,CG和GG基因型患者空腹血糖和空腹血胰島素的水平也有升高的趨勢。(3)在PCOS肥胖組與非肥胖組兩組間SNP rs2252673基因型頻率及等位基因頻率無統(tǒng)計學差異((χ2=0.054, p=0.974; χ2=0.022, p=0.883)。 結(jié)論：Rs2252673位點PCOS組G等位基因頻率明顯高于對照組,提示攜帶G等位基因的女性可能有較高的PCOS發(fā)病風險。INSR基因突變與PCOS糖脂代謝紊亂相關；INSR基因rs2252673位點多態(tài)性與PCOS的發(fā)病易感性相關,而且這種相關性不受體重的影響。進一步提示INSR基因可能是PCOS的易感基因。 第二部分 胰島素受體基因與多囊卵巢綜合征相關性的家系研究 研究背景：絕大多數(shù)PCOS患者伴有胰島素抵抗(IR)且有一定的家族傾向,而且胰島素受體(INSR)在胰島素代謝方面起著重要的作用。在本課題中,我們選取了INSR基因的三個單核苷酸多態(tài)(SNP)位點(rs3786681、rs17253937和rs2252673)在漢族人口中采用大樣本的核心家系進行TDT分析,以探討它們與PCOS發(fā)病易感性的相關性。TDT分析方法不受遺傳方式的影響,不會受到人群分層、環(huán)境因素或是遺傳異質(zhì)性的影響。已有研究發(fā)現(xiàn),INSR基因rs2252673多態(tài)位點與韓國人以及高加索人群的PCOS發(fā)病相關,前期我們針對此位點在中國漢族人群中進行了病例-對照的研究,也提示此位點與中國漢族人群PCOS發(fā)病易感性相關；而rs3786681和rs17253937則來自于本中心前期進行的全基因組關聯(lián)研究(GWAS) SNP掃描,證實與PCOS密切相關。 目的：探討胰島素受體(INSR)基因rs3786681、rs17253937和rs2252673三個SNP與我國多囊卵巢綜合征(PCOS)發(fā)病易感性的關系,進一步確證INSR基因在多囊卵巢綜合征發(fā)病中的風險。 方法：選擇2007年7月-2013年4月在山東大學附屬生殖醫(yī)院就診的中國漢族PCOS患者為先證者,采用由其父親、母親以及患者本人組成的224個滿足經(jīng)典TDT分析的核心家系為研究對象。測量所有研究對象的身高、體重,并計算體重指數(shù)(BMI),空腹留取靜脈血檢測血糖(FBG)、胰島素(FINS),測定總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)水平。采用PCR技術(shù)和直接測序法檢測INSR基因三個SNPs rs3786681、rs17253937和rs2252673的基因型。采用TDT分析方法驗證INSR基因三個SNPs在PCOS家系中是否存在危險等位基因的過度傳遞。 結(jié)果：三個SNPs rs3786681、rs17253937和rs2252673基因型分布均符合哈迪一溫伯格平衡；進行TDT檢驗后,SNP rs2252673存在傳遞不平衡,且危險等位基因G在患病子代中存在過度傳遞現(xiàn)象,并有統(tǒng)計學意義(transmitted/non-transmitted=120:88; χ2=4.923, p=0.027);而另外兩個SNPsrs3786681和rs17253937,雖也檢測到過度傳遞現(xiàn)象,但經(jīng)過分析這種傳遞卻沒有統(tǒng)計學意義。 結(jié)論：在PCOS的核心家系中,INSR基因rs2252673位點多態(tài)性與PCOS的發(fā)病易感性相關,進一步提示INSR基因可能是PCOS的易感基因。
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【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R711.75

【參考文獻】

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本文編號：1560013