本文選題：6-姜烯酚　切入點(diǎn)：放射性腸損傷　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：放射性腸損傷是腹腔局部放療、盆腔放療和造血干細(xì)胞移植預(yù)處理的大劑量放療中常見(jiàn)的副作用之一。放射性腸損傷不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,而且在某些情況下可能危及生命。之所以患者在接受高劑量的急性輻射或累積劑量的輻射會(huì)引起各種胃腸道損傷,主要是因?yàn)橐韵氯c(diǎn)原因,第一點(diǎn)是因?yàn)樾∧c的組織通常含有具有高增殖活性的細(xì)胞,如小腸干細(xì)胞等,該細(xì)胞對(duì)放射線及其的敏感;第二點(diǎn),在臨床上采用的劑量往往與導(dǎo)致小腸損傷所需的劑量非常接近,這使得在治療過(guò)程中,腸道組織難免會(huì)受到放射所引起的損傷;第三點(diǎn),是因?yàn)樾∧c位置的特殊性,易在腹部放療中意外受到照射。放射性腸損傷的主要癥狀包括腹痛,粘液血便,肛門(mén)墜痛,里急后重、排便困難等癥狀。放射性腸炎輕者癥狀可耐受,并能自行痊愈,但重者癥狀可持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間,并伴有出血,狹窄或形成腸瘺,甚至導(dǎo)致患者死亡。電離輻射產(chǎn)生一系列活性氧自由基,進(jìn)一部進(jìn)攻DNA使其斷裂后,未得到及時(shí)DNA修復(fù)的細(xì)胞,便會(huì)引發(fā)凋亡通路的激活,細(xì)胞程序性死亡。腸道受到照射后引起的腸上皮細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致絨毛剝離,粘膜屏障破壞和粘膜炎癥。當(dāng)粘膜屏障受到破壞時(shí),會(huì)將腸道轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺灼鞴?向循環(huán)中釋放促炎因子和其他炎癥介質(zhì)。更為重要的是,腸道粘膜屏障的破壞,還會(huì)使得腸道內(nèi)的細(xì)菌從腸腔轉(zhuǎn)移到體循環(huán)中,并釋放內(nèi)毒素,引起胃腸道炎癥反應(yīng),嚴(yán)重的全身性炎癥反應(yīng)會(huì)引起多臟器衰竭,甚至最終導(dǎo)致個(gè)體死亡。姜作為傳統(tǒng)中醫(yī)中常用一味藥物之一,已被證明能有效預(yù)防放療引起的惡心嘔吐。在動(dòng)物和人的研究中,食用干姜粉末即使達(dá)到每天2.0克,仍具有極低的毒性水平和很高耐受劑量。本課題進(jìn)一步分析姜油樹(shù)脂中的有效成分,經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)鑒定和檢索文獻(xiàn),姜油樹(shù)脂的主要成分為6-姜烯酚、8-姜烯酚、10-姜烯酚等,其中含量最高的為6-姜烯酚。在近年來(lái)的研究中也表明,6-姜烯酚具有抗氧化,抗炎,抗腫瘤等作用。值得注意的是,6-姜烯酚在腸道保護(hù)方面的作用引起了我們的注意。本課題組在前期建立了放射性腸損傷模型上,以及前期姜油樹(shù)脂具有輻射防護(hù)作用的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步探索姜油樹(shù)脂的主要成分——6-姜烯酚,是否能為輻射造成的放射性腸損傷提供保護(hù)作用。由于生姜原料便宜,來(lái)源方便,希望6-姜烯酚可為放射性腸損傷的防治提供一種新的前體化合物。我們首先通過(guò)在本實(shí)驗(yàn)室前期建立的放射性腸損傷模型的基礎(chǔ)上,觀察小鼠的存活率,發(fā)現(xiàn)6-姜烯酚的預(yù)處理改善了照射損傷后的小鼠存活。通過(guò)觀測(cè)小鼠的腹瀉程度發(fā)現(xiàn)6-姜烯酚的預(yù)處理同樣改善了照射后小鼠的腸功能。因此,我們進(jìn)一步探究6-姜烯酚保護(hù)腸功能的更多細(xì)節(jié)。通過(guò)病理實(shí)驗(yàn)和TUNEL染色觀察到6-姜烯酚的預(yù)處理有效的維持了照射損傷后的小鼠的腸道完整性,減少了十二指腸照射后的凋亡現(xiàn)象。通過(guò)一系列的微生物實(shí)驗(yàn),我們還發(fā)現(xiàn)6-姜烯酚減少了腹部照射后的小鼠體內(nèi)的細(xì)菌易位和內(nèi)毒素水平。通過(guò)免疫組化技術(shù)和體外構(gòu)建氧化應(yīng)激模型,我們發(fā)現(xiàn),6-姜烯酚可以減弱輻射引起的ROS水平,并抑制了腸道炎癥。綜合以上實(shí)驗(yàn),我們推斷,6-姜烯酚的潛在的放射防護(hù)作用可能是由于6-姜烯酚抗氧化作用和抗炎性質(zhì),從而減輕了對(duì)胃腸道的輻射毒性。根據(jù)近年來(lái)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明,肺癌是人類面臨的最嚴(yán)重的健康問(wèn)題之一,是全世界因癌癥導(dǎo)致死亡的主要原因,每年因肺癌死亡人數(shù)超過(guò)100萬(wàn)人。在中國(guó),肺癌同樣也是腫瘤相關(guān)死亡的主要原因。在新診斷的肺癌患者中,大約85%為非小細(xì)胞肺癌。盡管新型的靶向藥物和化療方案有所進(jìn)展,但其仍然具有較高的復(fù)發(fā)率高達(dá)30～50%,患者因非小細(xì)胞肺癌的死亡率仍然很高,5年的生存率總體保持在7～12%左右。這些高死亡率是因?yàn)樵诜暖熁蛘呋熀?殘留的肺癌細(xì)胞,其特征與干細(xì)胞相似,被定義為腫瘤干細(xì)胞。這些細(xì)胞處在靜息階段,具有自我更新的潛能,和對(duì)化療和放療具有抗性,從而導(dǎo)致治療失敗。植物來(lái)源的天然產(chǎn)物由于其副作用小,越來(lái)越多的研究試圖從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)新的藥物。在本研究中,針對(duì)山竹子素,這種從印度藤黃的干果皮中提取出來(lái)的一種黃色晶體化合物進(jìn)行深入研究。在近年來(lái),關(guān)于山竹子素的研究表明,該化合物除了具有抗癌活性外,還有廣泛的抗炎,抗氧化和抗菌活性。最近的報(bào)道中,山竹子素可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感。例如山竹子素能增強(qiáng)人類頭頸癌細(xì)胞對(duì)順鉑藥物敏感性,以及增強(qiáng)人類胰腺癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱的敏感性。由于腫瘤的干細(xì)胞樣細(xì)胞具有多藥耐藥性的特點(diǎn),本研究探索山竹子素是否有希望作為靶向腫瘤干細(xì)胞的治療藥物。在本研究中,首先觀察山竹子素對(duì)不同非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系的細(xì)胞毒性。意外的發(fā)現(xiàn)A549細(xì)胞較其他非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系對(duì)山竹子素更為敏感。經(jīng)查閱文獻(xiàn)和本課題實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證,A549細(xì)胞中高表達(dá)乙醛脫氫酶1A1(ALDH1A1),ALDH1A1對(duì)維持A549細(xì)胞系的腫瘤干細(xì)胞特性起到至關(guān)重要的作用。由于腫瘤干細(xì)胞具有自我更新和遷移的能力,采用腫瘤球形成和細(xì)胞遷移的檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),山竹子素抑制了 A549細(xì)胞的腫瘤球的形成和細(xì)胞的遷移,具有潛在的抑制腫瘤干細(xì)胞特性的能力。山竹子素對(duì)于腫瘤干細(xì)胞特征的分子機(jī)制的研究,通過(guò)篩選一系列腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物發(fā)現(xiàn),在山竹子素處理后,ALDH1A1的轉(zhuǎn)錄水平和蛋白水平顯著下調(diào)�；谏街褡铀匾种屏� ALDH1A1的轉(zhuǎn)錄,通過(guò)檢索ALDH1A1啟動(dòng)子序列發(fā)現(xiàn)ALDH1A1的啟動(dòng)子區(qū)的-75到-71bp含有CCAAT框,是轉(zhuǎn)錄因子C/EBPβ的結(jié)合區(qū)域。采用染色質(zhì)免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)表明,山竹子素抑制了 C/EBPβ與ALDH1A1啟動(dòng)子的結(jié)合。進(jìn)一步結(jié)果表明,山竹子素通過(guò)促進(jìn)了 DDIT3蛋白的轉(zhuǎn)錄和表達(dá),使得DDIT3與C/EBPβ形成的蛋白復(fù)合物增多,從而抑制了 ALDH1A1的轉(zhuǎn)錄。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,山竹子素同樣抑制了 A549移植瘤小鼠的腫瘤組織生長(zhǎng)。通過(guò)對(duì)小鼠腫瘤組織進(jìn)行免疫組化染色,山竹子素抑制了腫瘤組織中ALDH1A1的表達(dá),并促進(jìn)了 DDIT3的表達(dá)。目前的研究結(jié)果表明,山竹子素可能為高表達(dá)的ALDH1A1的非小細(xì)胞肺癌腫瘤的治療提供一種潛在天然產(chǎn)物藥物。然而,進(jìn)一步的臨床前研究和臨床試驗(yàn)仍需要繼續(xù)探索。
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【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R730.55

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